【FDAガイダンス】医薬品・生物学的製剤の規制上の意思決定を支援するためのRWDとRWEの使用に関する考慮事項

　FDAは2023年8月30日に、「Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products」（医薬品・生物学的製剤の規制上の意思決定を支援するためのリアルワールドデータとリアルワールドエビデンスの使用に関する考慮事項）というタイトルのガイダンスを公表しました。

Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence

CMC

www.fda.gov

　このガイダンスは、2021年12月に公表されていたガイダンス案の完成版という位置付けです。

　このガイドラインは、リアルワールドデータを用いた様々な試験デザインにおいて、21 CFR Part 312（INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION）の規制、分かりやすく言えば、米国における治験届出制度のようなもの（以下、「IND」または「治験薬申請」と言います）の適用について特にフォーカスをあてて説明されています。

　それでは、早速本文を見ていきましょう。

I. はじめに

　2016年12月13日に署名された21st Century Cures Act （Cures Act）は、医薬品開発を加速させ、イノベーションを必要とする患者により迅速かつ効率的に届けることを目的としている。他の条項の中で、Cures ActはFederal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355g)にセクション505Fを追加した。この条項に従い、FDAは医薬品の規制上の意思決定においてRWEを使用する可能性を評価するため、リアルワールドエビデンス（RWE）プログラムの枠組みを創設した。

　FDAは、RWEプログラムの一環として、FD&C法第505条(c)(21 U.S.C. 355g)に基づき既に承認されている医薬品の新適応症の承認を支援するためのRWEの使用に関するガイダンスを発行するというFD&C法第505条Fの義務を一部満たすために、本ガイダンスを発行する。

　本ガイダンスの目的上、FDAはリアルワールドデータ（RWD）とRWEを以下のように定義している：

• RWDとは、様々なデータソースから日常的に収集される患者のヘルスステータスおよび／またはヘルスケアの提供に関するデータである。

• RWEとは、RWDの分析から得られる医薬品の使用法および潜在的な利益またはリスクに関する臨床的証拠である。

　本ガイダンスは、RWDを利用する様々な臨床試験デザインに対する、Part 312（21 CFR Part 312）に基づくFDAの治験薬申請（IND）規制の該当する場合について論じている。本ガイダンスはまた、医薬品の有用性及び安全性に関する規制上の決定を支援するためにFDAに提出されたRWDを用いた臨床試験（例えば、新薬承認申請（NDA）や生物製剤承認申請（BLA）の一部として）がPart 312の対象でない場合の、当局の期待を明確にしている。このガイダンスは、主に非介入臨床試験デザインに焦点を当てている。

　一般的に、FDAのガイダンス文書は法的強制力のある責任を定めるものではない。ガイダンスはトピックに関する当局の現在の考え方を記述したものであり、特定の規制または法的要件が引用されていない限り、推奨事項としてのみ見なされるべきである。当局のガイダンスでshouldという言葉が使われているのは、何かが提案または推奨事項であることを意味するが、必須事項ではない。

II. 背景

　本ガイダンスの目的において、介入試験（臨床試験とも呼ばれる）とは、被験者（健康なボランティア、または研究される状態や疾患を有するボランティア）が、その後の健康に関連するアウトカムに対する介入の有用性を評価するために、試験プロトコールに従って、1つ以上の介入に割り付けられる試験のことである。介入研究の一例は、伝統的なランダム化比較試験であり、一部の被験者は目的の薬物（被験薬）を投与される群 にランダムに割り付けられ、他の被験者はアクティブな 比較薬またはプラセボを投与される。介入試験のデザインの他の例としては、実用的な要素（例えば、広範な適格基準、日常的なケア設定での被験者の募集）を有する無作為化臨床試験や単群試験がある。

　本ガイダンスの目的において、非介入試験（観察試験ともいう）とは、患者が日常診療中に対象の市販薬を投与され、プロトコールに従って介入群に割り付けられない試験の一種である。非介入研究デザインの例としては、(1)観察コホート研究（日常診療中に投与された薬剤または投与されなかった薬剤に基づき、患者が研究グループに属することが特定され、その後の生物医学的または健康アウトカムが特定される）、(2)症例対照研究（健康に関連する生物医学的または行動学的アウトカムの有無に基づき、患者が研究グループに属することが特定され、以前に受けた治療が特定される）が挙げられるが、これらに限定されない。

III. 規制上の考慮事項

A. 21 CFR Part 312の申請可能性

本節では、RWDの使用を含む試験に対するPart 312（治験薬申請）の該当する場合について述べる。

• パート312に基づくFDAの規則は、FDAへのINDの提出及びFDAによる審査の要件を含む、治験薬の使用を管理する手順及び要件の概要を示している。312.3 によれば、臨床試験とは「1人以上の被験者に薬剤を投与または調剤し、または使用するあらゆる実験」と定義されている。この部分の目的上、実験とは、医療行為における市販薬の使用を除く、医薬品のあらゆる使用を指す。

• 薬剤を含む介入試験は、一般的に312.3に基づく臨床試験の定義を満たし、312.2に記載されているように、312に基づくFDAの規制の対象となる。FDAは、介入試験においてRWDを使用することの潜在的有用性を認めている。例えば、無作為化対照試験の潜在的被験者を同定するため、無作為化対照試験におけるエンドポイント又はアウトカム（例えば、脳卒中又は他の個別事象の発生、入院、生存）を確認するため、又はヒストリカル・コントロール試験を含む外部対照試験において比較対照群となるためである。

• 非介入研究は、研究プロトコールに従って被験者を試験群に割り当てるのではなく、医療提供者の臨床的判断に基づき、患者の特徴に基づいて、日常診療で投与される市販薬の使用を反映したデータを分析するものである。そのため、非介入研究は、312.3に定義される臨床試験ではなく、INDを必要としない。

B. 非介入研究における規制上の考慮事項

　本節では、RWDを使用する非介入試験に関する規制上の考慮事項について述べる。

1. 概要

• 試験のデザインが介入試験であるか非介入試験であるかにかかわらず、治験依頼者が医薬品の安全性及び／又は有用性を裏付けるために販売承認申請で提出するエビデンスは、その申請が 承認又は許可されるために適用される法的基準を満たさなければならない。

• 多くの非介入研究は、日常診療における市販薬の使用を反映したデータの解析のみを含むが、特定の非介入研究では、プロトコールで指定された活動や手順（例えば、質問票、臨床検査、画像検査）を含み、これらの研究で関心のある問題を解決するのに役立つ追加データを収集する。しかしながら、このような状況下での被験者の保護は極めて重要であり、治験依頼者 は、21 CFR Part 50（被験者の保護）及び56（施設審査委員会）に基づくFDA規制による該当する 要件が満たされていることを確認しなければならない。

• 非介入研究では、レジストリ、電子カルテ（EHR）、医事会計請求など様々なRWDの情報源を分析することができる。本ガイダンスで議論されるトピックは、緊急時使用許可（EUA）に基づき臨床で使用される製品に関するデータを含め、あらゆる種類のRWDに適用される。

• 治験依頼者は、適切な場合には、非介入研究の試験デザインプロセスの一環として、 データプライバシー問題を考慮する専門家に相談し、プロトコールに意見を求めるべきである。

2. データ収集と解析に関する透明性

• 販売承認申請を支援するために非介入試験を計画している治験依頼者は、適切な規制パスウェイ（例：製品の 既存のINDを通じたType Cミーティングの要請）を用いて、医薬品開発プロセスの早い段階でFDAに関与すべきである 。早期の関与は、非介入試験デザインと提案されたデータソースを用いて関心のある 研究課題に取り組むことの適切性を検討するのに役立つ。さらに、早期の関与により、非介入研究のデザインと計画における課題を適時に特定し、そのような課題にどのように対処するかを議論することが可能となる。治験依頼者は、ミーティングを要請する際、FDAがミーティングの潜在的な有用性を評価し、提案された議題に取り組むべき関連するFDAの主題の専門家を特定するために、正式なミーティングのためのFDAガイダンスに概説されているように、十分な情報を含めるべきである。

• 治験依頼者は、プロトコール案と統計解析計画（SAP）のドラフトを当局のレビューとコメント用に、これらの文書を最終化する前と試験解析を実施する前に提供すべきである。

• 販売承認申請をサポートする非介入試験の結果を適切に評価するために、FDAは、特定のデータソースやデータベースが特定の結論を有利にするために選択されたものではないこと、あるいは特定の解析が実施されたものではないことを（該当する文書に基づいて）確信しなければならない。プロトコールとSAPは、プロトコールとSAPに記載された事前に規定された解析を実施する前に最終化され、FDAと共有されるべきである。加えて、プロトコールに改訂があった場合は、日付印を押印し、それぞれの変更の根拠を示すべきである。

• FDAは、関連するデータソースまたはデータベースの評価は、試験デザインおよび試験の実施可能性を評価する上で重要なステップであると認識している。このようなフィージビリティ目的のデータソースやデータベースの評価は、治験依頼者とFDAにとって以下のような役割を果たす：(1)データソースまたはデータベースが、提起されている研究課題に対処するために使用するのに適しているかどうかを評価し、(2)治療群のアウトカムを評価することなく、潜在的な試験の統計的精度を推定する。

• 治験依頼者は、プロトコールに記載された、またはプロトコールに付録として記載された、フィージビリティ評価またはそれらのデータソースの探索的分析の結果を含む、試験計画時に評価されたデータソースを記載すべきである。治験依頼者は、関連するデータソースを選択する、または試験から除外する正当な理由を説明すべきである。治験依頼者はまた、最終的なデータソース、試験デザイン要素、分析手法の選択が、どのように関心 のある研究課題に沿ったものであるか、また、データソース、試験デザイン要素、分析手法が特定の研究結果を優先するために選択されたものではないことを説明しなければならない。

• 試験デザインに関する透明性を確保するため、治験依頼者は、ClinicalTrials.govや承認後研究のためのEuropean Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance（ENCePP）のウェブページなど、一般に利用可能なウェブサイトに試験プロトコールを掲載すべきである。

• 治験依頼者は、最終報告書において、データソースの集団（すなわち、試験集団の抽出元となる集団）と試験集団（すなわち、解析が実施される集団）の患者特性を記述し、最終的な試験結果に影響を与える可能性のある差異を注記すべきである。

• 治験依頼者は最終報告書において、SAPに従って最終データセットまたはデータセットに対して実施した解析を文書化しなければならない。

• 治験依頼者は、RWDソースの抽出からデータセットの維持・保存に至るまで、データの監査証跡を可能にし、維持しなければならない。このプロセスには、ユーザーアクセス、データ変更、プロトコールへの変更、実施された解析の追跡を含めるべきである。

3. RWDへのアクセス

• 販売承認申請に使用することを意図した非介入試験を計画する初期段階において、治験依頼者は、開発プログラムで使用された RWDへのアクセスに関する見込みについて、該当する審査部門と話し合うべきである。治験依頼者は、販売販売申請に含まれる臨床試験の一部として解析されたRWDについて、21 CFR 314.50 及び601.2に基づき要求された場合に、患者レベルのデータを提出できることを保証しなければならない。
  • 特定のRWDが他の事業者によって所有され、管理されている場合、治験依頼者は、該当する場合、関連する患者レベルデータをFDAに提供し、RWDを検証するために必要なデータソースが査察に供されることを保証するために、それらの事業者との間で契約を結ばなければならない。

• 治験依頼者が従来のルートでFDAに患者レベルデータを提出できない理由について適切な正当化理由が存在する場合、治験依頼者の販売承認申請をサポートするために第三者がFDAに患者レベルデータを提供するための規制上の経路が存在する。具体的には、第三者提供者は新薬承認前申請（pre-IND）またはタイプVドラッグマスターファイル（DMF）のいずれかを選択することができる。治験依頼者は、第三者のpre-INDまたはDMFのデータをFDAが参照するための第三者からの承認書を提出しなければならない。FDAは現在、このようなデータの外部データベースへのリンクを認めていない。

• 治験依頼者は、FDAに提出するRWD及び関連するプログラミングコードとアルゴリズムが、文書化され、十分な注釈が付され、完全なものであることを保証すべきである。

4. 試験モニタリング

• 試験モニタリングは、以下のことを確実にするために重要で主要な品質管理活動の一つである。(1) 試験がプロトコールに従って実施されていること、(2) FDAに提出されたデータが信頼できるものであること、(3) データが適切に保護されていること。非介入試験の場合、モニタリングはRWDソースからのデータ抽出から開始し、該当する場合はデータ主体の保護とデータの完全性の維持に重点を置くべきである。

• 非介入研究のモニタリングの一環として、治験依頼者は少なくとも以下のことを行うべきである：
  • プロトコールが要求するRWDが正確であり、原資料と一致していることを確認する。
  • 事前に規定された計画（例えば、SAP）、プロトコール、及び試験手順（例えば、キュレーション、変換、 結果報告）が遵守されていることを確認する。
  • あらかじめ規定された計画、プロトコール、試験手順からの逸脱が特定され、文書化され、必要な場合には、特定された逸脱の重要性に応じて速やかに評価され、是正されることを確実にすること。

• FDAは治験依頼者に対し、リスクベースの品質管理手法を用いた試験監視を奨励している。この手法は、治験依頼者の監視活動の焦点を、(1)プロトコールで規定された追加的な活動や手順が非介入試験に含まれる場合に関連する被験者保護に重要なプロセス、及び(2)試験の質に対する重要かつ起こりうるリスクの防止または軽減に絞るものである。

5. 安全性報告

• NDAおよびBLAの申請者およびその他の責任者は、市販後安全性報告に関する規制要件の対象となる。非介入研究は、日常診療における医薬品の使用を検討するものであり、当局は申請者に対し、関連する有害事象の発生に関する市販後安全性報告の規制を遵守するよう求めている。

• FDAは、非介入試験において、治験依頼者は、ラベルの変更を裏付けるための分析を行うために、より大規模なリアルワールドのデータセットのサブセット（しばしば分析データセットと呼ばれる）のみを使用することが多いと認識している。例えば、より大きなデータセットには、臨床現場における製品の承認された使用法と未承認の使用法に関する情報が含まれているかもしれない。治験依頼者が特定のラベリング変更（例えば、新たな適応症）を支持するための試験を実施する場合、FDAは治験依頼者がFDAの市販後報告規則の報告要件を満たすような有害事象について、製品のすべての使用方法に関するデータベース全体を使って調査することを期待していない。それにもかかわらず、治験依頼者が非介入試験の実施中に市販後報告要件の対象となる有害事象を特定した場合、そのような事象は該当する市販後報告要件に従って報告されなければならない。

6. 治験依頼者のその他の責務

• 製品の安全性又は有用性に関する規制当局の決定を支援するために提出された非介入試験のデータを含む販売承認申請について、治験依頼者がデータをマネジメントし、要求事項を記録するために使用する電子システムは、21 CFR part 11に準拠すべきである。

• 規制当局による審査のために非介入試験を提出する治験依頼者は、試験の計画、実施（データ分析を含む）及び監督に関連するすべての活動に対して責任を負うべきである。これらの活動には以下を含むが、これらに限定されない：
  • 訓練及び経験により、試験関連活動を行う資格を有する研究者を選定し、研究者が研究における役割を果たすために必要な技能及び情報を有していることを確認する。
  • 試験が最終プロトコールおよびSAPに従って実施され、逸脱があればそれを文書化する。
  • 適切な試験記録の維持・保管
  • FDAが関連記録にアクセスし検証できることを確実にすること（データアクセスに関する考慮事項は本ガイダンスの III.B.3を参照のこと）。
  • （該当する場合）訓練と経験により適格なモニターを選択することを含め、試験の適切な監視を確保すること。

• FDAは、治験依頼者が研究のデザインまたは実施に重要な関与をした研究者または研究者のログを保持し、要請に応じて当局に提供することを期待する。ログには、以下を含む研究者に関する情報を記載すること：
  • 研究者の氏名および所属。
  • 実施した役割または活動の説明
  • 提案された研究の役割を遂行するための教育、研修、経験に関する資格

• 治験依頼者が第三者（例えば、データサービスプロバイダーや開発業務受託機関）に特定の研究関連業務を依頼する場合、治験依頼者はその業務を行う組織または団体の役割と責任を文書化すべきである。これらの文書は、要請に応じてFDAに提供されるべきである。治験依頼者が責任を開発業務受託機関に移管しない限り、治験依頼者は全ての試験関連業務に責任を持つべきである。

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　以上、FDAガイダンス「Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products」でした