FDAは2023年9月18日に、「Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence」（1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験と確認的エビデンスによる、有用性に関する実質的なエビデンスの提示）というガイダンス案を公表しました。
このガイダンスは、1998年5月に公表された「Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products.」というガイダンスと2019年12月に公表された「Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products」というガイダンス案を補完する位置付けとされています。
有効性を証明するためのFDAの基準は1998年のガイダンスの発表以来変わっていませんが、近年の開発プログラムの種類の変化を踏まえ、今回公表されたガイダンス案は、2019年のガイダンス案とともに、有効性を立証するために必要なエビデンスの量と種類を柔軟性を持たせための追加情報を提示しています。
最近のFDAの承認パッケージを見ると、希少疾病や抗がん剤を中心に、1本のRCTだけで承認されている事例が結構あります。
このガイダンス案で示されているのは、承認審査の上で有効性を示すために必要となる、「1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験（one adequate and well-controlled clinical trial）からのエビデンス」に加えて求められる「確認的なエビデンス」の考え方やパターンを示しています。
なお、このガイダンス案では、安全性の検討は対象外になっています。もちろん承認審査には安全性に関するエビデンスも必要であるため、別途考慮する必要があります。
このガイドライン案の公表をもって、パブコメの募集が開始されております（受付期限は2023年12月18日まで）。ご意見のある方はこちらからどうぞ。
最小限の申請パッケージの構成を検討する上で重要な考え方を示すガイダンスの一つになると思います。
それではガイドライン案の本文を見ていきたいと思います。
1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験と確認的エビデンスによる、有用性に関する実質的なエビデンスの提示
I. はじめに
本ガイダンス（確認的エビデンスガイダンス）は、「ヒト医薬品・生物学的製剤の有効性に関する実質的なエビデンスの提示（Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products）（2019年12月）」（2019年有効性ドラフトガイダンス）および「ヒト医薬品・生物学的製剤の有効性に関する臨床的エビデンスの提供（Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products）（1998年5月）」（1998年有効性ガイダンス）を補完するものである。このガイダンスは、スポンサーが医薬品開発プログラムを計画する際に考慮すべき推奨事項を示している。
一般的に、FDAのガイダンス文書は法的強制力のある責任を定めるものではない。
その代わり、ガイダンスはトピックに関するFDAの現在の考え方を記述したものであり、具体的な規制や法令上の要求事項が引用されていない限り、あくまでも推奨としてとらえるべきである。FDAのガイダンスで「should」という言葉が使われているのは、何かが提案または推奨されているが、必須ではないことを意味している。
II. 背景と範囲
1962年、連邦議会は初めて、医薬品が安全であると同時に有用であることを示すことを義務付けた。医薬品の有用性は実質的なエビデンスによって証明されなければならない：
当該医薬品の有用性を評価するのに十分な科学的訓練と経験を積んだ専門家による、臨床試験を含む適切かつ十分にコントールされた調査からなるエビデンスであって、当該専門家により、当該医薬品がそのラベルまたは提案されたラベルに規定、推奨または提案された使用条件下で、当該医薬品が有すると説明または表示されている効果を公正かつ責任を持って結論づけることができるもの。
FDAは、この実質的なエビデンスの要件について、一般的に、有用性を立証するためには、それぞれ単独で説得力のある、適切かつ十分にコントールされた2つの臨床試験が必要であると解釈を示している。しかしながら、1998年の有用性ガイダンスに記載されているように、FDAは、特定の薬剤に関するデータが説得力のあるものである場合には、法令が課す制限の範囲内で柔軟な対応も行ってきた。1997年、議会はFDAの法令要件の解釈を確認するために505(d)項を改正し、FDAがそのようなデータが有用性を立証するのに十分であると判断した場合、FDAは1つの適切かつ十分にコントロールされた臨床試験から得られたデータと確認的エビデンスを実質的なエビデンスとみなすことができることを明確にした。具体的には、連邦議会は第505条(d)に、適切かつ十分にコントールされた1つの臨床試験から得られたデータおよび（そのような調査の前または後に得られた）確認的エビデンスが有用性を立証するのに十分であるとFDAが関連科学に基づいて判断した場合、FDAはそのようなデータおよびエビデンスを実質的なエビデンスとみなすことができる。
FDAはこの法改正に対応して、1998年の有用性ガイダンスを発行した。1998年のガイダンスでは、確認的なエビデンスとみなされる可能性のあるエビデンスのタイプの例を示しており、特に、関連する集団または適応症における被験薬の適切かつ十分にコントロールされた試験、および疾患または病態の治療における医薬品の作用機序に関する説得力のあるエビデンスに裏付けられた一つの適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の多くの例示に焦点を当てている。
FDAの有用性に関するエビデンス水準は1998年以来変わっていないが、医薬品開発と科学は進化し続けており、当局に提出される医薬品開発プログラムの性質に変化をもたらしている。2019年、当局は実質的なエビデンス基準を満たすために必要なエビデンスの量と種類の柔軟性について、より多くのガイダンスが必要であると結論づけた。2019年ドラフトガイダンスでは、実質的なエビデンスの法定基準を満たすエビデンスを得ることができる多くのアプローチについて論じており、特に、実質的なエビデンスの要件を満たすことができるデータやエビデンスの種類を検討する際の当局の長年の柔軟性を反映し、様々な試験デザイン、試験エンドポイント、統計的手法に関する当局の考慮事項を取り上げている。
2019年有用性ドラフトガイダンスで扱われたトピックの範囲を考慮すると、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と確認的エビデンスに基づいて実質的なエビデンス基準を満たすことについての議論は、必然的に簡潔なものとなった。本ガイダンスでは、1つ以上のデータソース（臨床データ、機序データ、動物データなど）を用いて、 適切かつ十分にコントロールされた1つの臨床試験の結果を実証することについて、さらに詳しく説明することで、 2019年版有用性ドラフトガイダンスの議論を補足する。
本ガイダンスでは、有効性の実質的なエビデンスを提示するために、適切かつ十分にコントールされた1本の臨床試験と確証的エビデンスが十分であるかどうかを評価する際に考慮すべき要因について説明する。また、確証的証拠とみなされうるデータの種類の例も示している。本ガイダンスはまた、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と確証的エビデンスをもって実質的な有用性のエビデンスを立証しようとする治験依頼者と責任医師が、早期に当局と関わることの重要性を強調している。
本ガイダンスでは、特定の状況下において、単一の多施設共同試験で実質的なエビデンスの法的要件を満たすことができる開発パラダイムについては議論していない。 このガイダンスはまた、承認された医薬品の有用性に関する過去の知見に基づく異なる用量、レジメン、または剤形の承認、あるいは法第505条(d)に基づく実質的なエビデンスの判断の範囲を超える他の規制上の考慮事項についても議論していない。さらに、治験依頼者が新薬申請をサポートするために、他の申請で提出されたデータに頼ろうとする場合もある。本ガイダンスは、ある種の申請におけるある種の情報への依拠に適用されるある種の規制上の考慮事項（例えば、505(b)(2)申請において、申請者が所有していない、あるいは参照権のない医薬品の安全性および有用性に関する過去の知見への依拠）については言及していない。
有効性の実質的なエビデンスの知見は、FDAの承認には必要であるが十分ではない。 すべての医薬品には副作用があり得るため、医薬品が「安全」であるかどうかの評価には、その医薬品のベネフィットがリスクを上回るかどうかの判断が含まれる。場合によっては、適切かつ十分にコントールされた1本の臨床試験と確認的なエビデンスによって有用性が証明されるかもしれないが、その臨床試験は、その薬剤が安全であると結論づけるのに十分な数の被験者を登録しなかったり、十分な期間治療を行わなかったりすることがある。適切なリスク・ベネフィット評価を裏付けるのに十分な規模と期間の安全性データベースを確保するために、2回目の臨床試験が必要な場合がある。安全性評価、ベネフィット・リスク分析、および承認を支持する確認的なエビデンスがある1つの臨床試験の可否に対するそれらの影響に関する考察は、本ガイダンスの範囲外である。
ドラフト版でチェックし忘れたか、なぜか「II」が続きます…
II. 確認的なエビデンスと有用性の実質的なエビデンスの提示に関する一般的な考慮事項
FD&C法における有用性の実質的なエビデンス水準（セクションⅡ参照）とは、エビデンスの量と質の両方を指す。上述したように、実質的なエビデンスを示すために必要な試験の数は、開発プログラムによって異なる可能性がある。2019年版有用性ドラフトガイダンスでは、試験デザイン、エンドポイント、統計に関する考慮事項を中心に、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の特徴を部分的に論じている。臨床試験特有の特徴により、有用性の確実性の程度は大きくも小さくもなる。
1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験と確認的なエビデンスを合わせて有用性を評価する場合、確認的なエビデンスの質と量も重要な考慮事項となる。確認的なエビデンスは、適切なデータソースから得られた質の高いデータから作成されたエビデンスであるべきである（セクションIIIを参照）。
有用性を裏付けるのに必要な確認的なエビデンスの量（データソースの数など）は、開発プログラムによって変わることもありうる。重要なことは、開発プログラムにおいて必要とされる確認的なエビデンスの量は、確認的なエビデンスが立証することを意図している適切かつ十分に対照された1本の臨床試験の特徴とその結果によって影響を受けるということである。説得力の高い適切かつ十分にコントールされた臨床試験であれば、より少ない数の確認的エビデンスで裏付けられる可能性がある一方で、説得力の低い適切かつ十分にコントールされた臨床試験では、実質的な有用性のエビデンスの結論を得るために、より多くの説得力のある確認的エビデンスが必要となる可能性がある。
治験依頼者は、有効性の結論に有利なデータソースのみを選択することを避けるため、国内外を問わず、医薬品の安全性と有効性の評価に関連するすべてのデータまたは情報の説明と分析を販売承認申請書に含めなければならない。臨床試験や確認的なエビデンスの結果は、異なる所見を説明しうる十分な科学的正当性がない限り、相反するエビデンスによって疑問視される可能性がある。
有効性の実質的なエビデンスを、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と確認的なエビデンスで確立する方法をとるかどうかを評価する場合、治験依頼者と責任医師は、提案された治療法の臨床的背景を考慮すべきである。疾患または病態特有の考慮事項（例えば、アンメットニーズ、患者集団の規模）は、このようなアプローチが適切かどうかに関連する可能性がある。さらに、安全性の検討は本ガイダンスの範囲外であるが、医薬品開発プログラムに関する意思決定は、医薬品が意図された用途に対して安全であることを証明するために必要なデータも考慮すべきである。
適切かつ十分にコントロールされた1回の臨床試験と確認的なエビデンスにより、有用性の実質的なエビデンスを確立することを計画している治験依頼者は、その提案するアプローチについて、開発の早い段階、例えばプレIND会議などで、遅くとも治験依頼者が臨床試験に関するフィードバックを求める時期（例えば、フェーズ2の終了時のミーティング）までにFDAと話し合うべきである。FDAと面談する際、治験依頼者と治験責任医師は、計画されている適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と計画されている確認的なエビデンスの説明とともに、選択した開発アプローチの根拠を提供できるように準備すべきである。このような会合の目的は、治験依頼者と当局が、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と確認的なエビデンスからなる開発プログラムが、有用性の実質的なエビデンスを示すことができるかどうかを評価する機会を与えることである。最終的に、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験と確認的なエビデンスが、有用性の実質的なエビデンスを示すのに十分であるかどうかは、開発プログラムによって得られた結果によって決まる。
III. 確認的なエビデンスの種類
このセクションでは、適切な状況において、有効性の実質的なエビデンスを示すために、適切かつ十分にコントロールされた1本の臨床試験を立証するために使用できる確認的なエビデンスの種類の例を示す。このセクションは、網羅的なリストを提供することを意図していない。これらの例の中には、従来の医薬品開発プログラム中に頻繁に生成されるデータが含まれており、そのようなデータは、検討中の特定の開発プログラムによっては、確認的なエビデンスとして適切である場合もあれば、適切でない場合もあることに留意されたい。確認的なエビデンスと適切かつ十分にコントロールされた臨床試験が有用性の実質的なエビデンスとなるかどうかは、申請全体との関連において、申請ごとにケースバイケースで判断される。
A. 関連する適応症からの臨床的エビデンス
特定の状況下では、特定の適応症に対する臨床試験から得られた医薬品の有用性のエビデンスが、異なるものの密接に関連する適応症における医薬品の承認を裏付ける有効性の確認的なエビデンスとなり得る。
この手法の一般的な例としては、既に承認されている治療法の新たな適応症に対する新薬承認申請または生物製剤承認申請が挙げられる。この場合、新たな適応症に対する1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験が、前回の承認（異なるが密接に関連する適応症）の根拠となった臨床試験結果によって裏付けられる。別の例では、関連する未承認の2つの適応症のそれぞれについて、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験を1回実施することで、もう一方の適応症の確認的なエビデンスとなり、両方の適応症の同時承認を裏付けることができる。
ある適応症が密接に関連しているかどうか、また、その適応症に対する医薬品の有用性が、別の適応症に対する治験の確認的なエビデンスとなり得るかどうかを判断するために重要な要因の中には、適応症間の類似性の程度、両疾患における医薬品の作用機序の類似性の程度、両疾患における有効性の評価項目の類似性の程度がある。
関連する適応症の臨床試験データを確認的なエビデンスとして用いることが適切な場合の例として、新しい適応症が以下のような場合を挙げることができる：
- 同一疾患の異なるステージ（例えば、以前に承認された適応症が治療抵抗性の癌であった場合、特定の癌の初回治療）
- 異なるが密接に関連した疾患、例えば以下のようなものである：
– 薬剤が活性を示す類似の病原体によって引き起こされる異なる解剖学的部位の感染症（例えば、骨・関節感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症など）
– 製品によって標的とされる共通の病因を有する疾患（例えば、尖圭コンジローマと子宮頸癌は共にヒトパピローマウイルスワクチンによって感染予防される）
– 基礎となる病態生理が類似している疾患（例：関節リウマチと関節症性乾癬）
B. メカニズムまたは薬力学的エビデンス
特定の状況下では、特定の疾患における薬剤の治療効果に関する強力なメカニズム的エビデンスを確認的なエビデンスとして用いることが適切な場合がある。このような場合、(1)疾患の病態生理がよく理解されていること、(2)薬剤の作用機序が明確に理解され、かつ疾患の病態生理の主要なドライバ（またはドライバーら）を直接標的とすることが示されなければならない。薬剤の作用機序が複数の病態生理学的経路に影響を及ぼし、どの経路が疾患の発生や進行に重要であるかが明らかでない場合、メカニズムデータは承認をサポートするのに十分な確認的なエビデンスとならない可能性があり、他のソースからの追加エビデンスが必要となる。同様に、疾患の発生または進行に直接つながる複数の原因経路があり、薬剤が1つの原因経路にのみ影響を及ぼす場合、メカニズム的エビデンスでは十分な確認的エビデンスが得られない可能性がある。
メカニズム的エビデンスは、一般に、有用性のエビデンスを立証するためのエンドポイントとして単独では認められていない、適切かつ十分に理解された薬力学的エンドポイントを用いた臨床試験から得られる。メカニズム的エビデンスは、in vitro試験から得ることもできる（例えば、疾患が上皮細胞上の陰イオン輸送体の機能不全をもたらす遺伝的欠陥によって引き起こされる場合、薬剤が輸送体の機能を直接増強することを示す、関連する細胞株および関連する濃度でのin vitroのエビデンス）。メカニズム的データの質と強度には幅があり、探索的なものから、疾患の特定の病態生理学的メカニズムとその確立されたメカニズムに対する薬剤の効果について明確なエビデンスを示すものまである。
メカニズム的なエビデンスが確認的なエビデンスとして適切な場合の例としては、以下のようなものがある：
- 疾患が単一の遺伝子や酵素の欠損によって引き起こされ、薬剤の作用機序が酵素や遺伝子の欠損やその後遺症を改善する場合。例えば、以下のようなものである：
– ライソゾーム病において、罹患した標的組織や臓器における根本的な酵素欠損を是正する酵素補充療法（例えば、ムコ多糖症I型におけるラロニダーゼ）
– 代謝物の生合成経路における酵素的ブロックに起因する疾患において、代謝物を増加させ、または前駆体を減少させる低分子薬物であり、その結果、その代謝物（例えば、遺伝性オロト酸尿症におけるウリジンの置換）の欠乏またはレベルの低下や前駆体化学物質の上昇をもたらすもの
– 先天性代謝異常または遺伝性疾患（例えば、酵素の過剰発現につながる遺伝子の過剰発現）の原因となる特定の遺伝子変異または分子遺伝学的機序を指向するアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、標的臓器における生化学的データが遺伝子発現の予想される変化（例えば、組織における遺伝子発現のノックダウンおよび酵素活性の低下）を示すもの
– 特定のがん種におけるがん遺伝子依存性経路（例えば、単一ドライバー変異）の阻害と相関する、細胞増殖またはシグナル伝達の濃度依存的阻害を示す非臨床データ
- 治療薬がキレート剤または結合剤である場合、過剰量の基質（鉄、カリウム、リン酸塩など）の臨床的影響を説明するエビデンスが存在し、in vitroまたはin vivoのデータにより、薬剤が有意義な割合の基質と結合できることが説得力を持って証明されている場合
- 治療薬が抗菌薬であり、細菌耐性機序の新規阻害剤（例えば、βラクタム系抗菌薬と新規βラクタマーゼ阻害剤）との併用が提案されており、in vitroおよび動物実験で、抗菌薬単独に耐性を有する細菌に対して、抗菌薬単独と比較して併用により活性が向上することが実証されている場合
C. 関連動物モデルからのエビデンス
動物データ（Proof-of-conceptデータ、薬理学的試験、毒性学的試験など）は、治療法の薬力学的効果（これは健康な動物で行うか、適切な疾患モデル動物で行う）の特性評価に役立てるため、疾患を有するヒトにおける同様のアウトカムを反映する、またはヒトにおける同様のアウトカムに変換することを意図したエンドポイントを用いて、 疾患モデル動物における有用性のエビデンスを提供するため、または薬物毒性のプロファイリングを行うためなど、多くの目的で医薬品開発に用いられる。 通常、疾患モデル動物で実施された試験の結果は、実質的なエビデンスの認定をサポートするためではなく、前臨床から臨床開発への薬剤候補の前進をサポートするためのものである。しかしながら、まれに治験依頼者が有用性の確認的なエビデンスとして、確立された疾患モデル動物から得られたデータを用いることがある。このような場合、治験依頼者は、計画されているこれらの非臨床試験について、事前にFDAの適切な審査部門と協議すべきである。
確立された疾患モデル動物からのデータが確認的なエビデンスとして適切かどうかは、動物モデルとヒトにおける疾患の病態生理と症状の類似性、動物モデルとヒトの疾患における類似した薬理学および薬力学のエビデンスによる薬剤の作用機序の解明、動物モデルで実施された有効性試験の結果がヒトの疾患における臨床的ベネフィットとアウトカムを合理的に裏付けるエビデンスなど、いくつかの要因に依存する（例えば、ヒトの疾患が腎不全を引き起こし、薬剤が腎機能を維持するためのものである場合、疾患モデル動物も腎不全を特徴とし、薬剤が動物モデルで試験されたときに腎不全の進行を抑制することを示すこと）。動物モデルは医薬品開発の前臨床段階では有用であるが、ヒトの反応を定量的、あるいは定性的に正確に予測できるモデルは限られている。確認的なエビデンスとして考慮されるのは、トランスレーショナルであることが証明されたモデル（すなわち、同じ臨床的効果を意図した先行薬剤が、動物モデルで観察された同様の曝露―反応により、その効果が示されている）。
動物データを確認的なエビデンスとして用いることが適切な場合の例としては、以下のようなものがある：
- 薬剤が抗菌剤であり、関連する感染症について確立された感染モデルが存在し、その動物モデルで治療薬を使用することにより抗菌活性が証明される場合
- 製品が予防ワクチンであり、関連する感染症について確立された感染モデルが存在し、動物モデルにおけるワクチンの使用が疾患の予防を証明する場合
1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の状況下で、有効性の確認的なエビデンスとして動物モデルデータを使用することは、アニマルルールとして知られているFDA規則で確立された承認経路とは異なるが、アニマルルールに基づく承認に関連するいくつかの考慮事項（例えば、基礎となる病態生理が十分に理解されている必要性、動物モデルの予測可能性、ヒトにおいて望まれるベネフィットに対する動物の有効性の関連性など）は、動物モデルで実施された試験結果が有効性の確認的なエビデンスとして使用される場合にも関連する可能性がある。
D. 同じ薬理学的クラスの他の薬剤からのエビデンス
特定の状況において、FDAは、1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験が、同じ適応症で承認された同じ薬理学的クラスの他の薬剤の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験から得られた有用性の確認的なエビデンスによって裏付けられている場合、その1本の臨床試験を有効性を証明する根拠として認めている。同じ薬理学的分類に属する薬剤に関する情報を確認的なエビデンスとして使用できるかどうかは、一般的に以下の全てに依存する：
- 新薬の作用機序が、承認されている同クラスの薬剤と同じであること
- クラス間で類似したエンドポイントがどの程度測定されたか、そして臨床アウトカムに対する各薬剤の効果の均質性。一般的に、新薬が既承認薬で評価されたものと同じエンドポイントで同様の効果を示すかどうか、あるいは新薬がいくつかのエンドポイントでプラスの効果を示し、他のエンドポイントでは効果がないか、あるいは副作用を示すかどうかなどが有用性として考慮される
- 測定された効果のクラス間の一貫性と予測可能性
- そのクラスで承認されている薬剤の数。閾値を設けることはできないが、同じ一般的効果を示す既承認薬の数が多ければ多いほど、これらの効果が共通の薬理学的効果に関連するものであるという信頼性が高くなる
E. 自然歴（Natural History）のエビデンス
状況によっては、自然歴データは、1本の適切かつ十分にコントロールされた調査の結果を立証する確認的なエビデンスを提供できる。このような方法は、対照群で観察されたアウトカムが、介入を受けな かった場合に予想されるアウトカムを正確に反映しているかどうか不確実な場合に有用である。確認的なエビデンスとして使用される自然歴データは、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の対照として使用されるデータとは区別されるべきである。
自然歴データを確認的なエビデンスとして用いることが適切な場合の例として、以下のようなものがある：
- 後天性血液酵素欠乏症の患者を治療する新規薬剤で、ベースライン時に異常な血液蛋白の濃度が高く、酸素運搬能力が不足していた。二重盲検プラセボ対照クロスオーバーデザイン臨床試験では、被験者各自がコントロールとなり、薬物投与後には測定不能な異常な血中タンパク質濃度と酸素運搬能の改善が認められたが、プラセボ投与後には認められず、この障害は完全に消失した。適切かつ十分にコントロールされた臨床試験から得られたエビデンスは、自然歴データ（この疾患は自然治癒に至らず、その後高い罹患率と死亡率を示す）から得られた確認的なエビデンスによって支持されうる
- 進行性疾患に対する医薬品であり、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験により、実薬群では対照群の悪化と比較して臨床的に重要なアウトカムが安定していることが証明され、自然歴データが利用可能であり観察期間における対照群の悪化の程度が予測されたアウトカムであることが確認できる
F. リアルワールドデータ／リアルワールドエビデンス（RWD/RWE）
21st Century Cures Actのセッション3022に従い、FDAは、FD&C法セッション505(c)に基づき既に承認された医薬品の新適応症の承認をサポートするため、あるいは承認後の試験要件をサポートまたは満たすために、リアルワールドエビデンスを使用する可能性を評価するプログラムを開発した。
本ガイダンスの目的上、FDAはリアルワールドデータ（RWD）およびリアルワールドエビデンス（RWE）を以下のように定義している：
- RWDとは、様々なデータソース（例えば、電子カルテ、医事請求データ、レジストリ）から日常的に収集される患者の健康状況またはヘルスケアの提供に関するデータである
- RWEとは、リアルワールドデータの解析から得られた医薬品の使用法および潜在的なベネフィットまたはリスクに関する臨床的エビデンスのことである
上述のように、確認的なエビデンスは、RWD情報源を含む1つまたは様々なデータソースから得ることができる。FDAは、治験依頼者が医薬品開発プログラムにおいて確認的なエビデンスとしてRWEを使用する計画について、関連する審査部門と協議することを推奨している。
G. 拡大アクセスによる治験薬の使用から得られたエビデンス
拡大アクセスとは、一般的に、臨床試験から一般的に得られるような医薬品に関する情報を得ることよりも、患者または患者グループの疾患や状態の診断、モニタリング、治療を主な目的とする場合の治験薬の使用を指す。また、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）により、診断、モニタリング、治療の目的で入手が制限されている承認済み医薬品を、REMS下で、医薬品を入手できない患者が使用することを指す場合もある。拡大アクセスは、患者が重篤または直ちに生命を脅かす疾患または病態に罹患しており、同等のまたは満足のいく代替療法がない場合、潜在的な患者利益が治療の潜在的リスクを正当化する場合、および要求された使用が、拡大アクセス用途の販売承認を裏付ける臨床試験の開始、実施、完了を妨げない場合、またはその他の方法で拡大アクセス用途の治療法の潜在的開発を損なわない場合に許可される。FDAの規制では、拡大アクセスは、緊急または非緊急の条件下の個々の患者、または患者集団が、関連する基準を満たす場合に許可される。
拡大アクセスの目的は一義的には研究ではないが、医薬品の拡大アクセス使用下で収集された患者アウトカム情報が十分な量と質を持ち、高い説得力を持つ場合、その情報を確認的なエビデンスとして使用することが考慮されうる。しかしながら、通常、拡大アクセスからは、限られた一貫性のない情報しか得られず（例えば、原資料が欠落していることが多い、診断基準や病期が異なる場合がある、モニタリングやアウトカム評価が患者によって異なる、などの制約がある）、そのような情報では経過が不完全になり、確認的なエビデンスとして使用するには不適当な情報となる可能性がある。
次のシナリオは、拡大アクセスの下で収集された患者アウトカム情報が確認的なエビデンスとしてどのように使用されうるかの例である：
- 化学療法剤の過量投与に対する解毒剤の新薬申請において、この申請には、スポンサーは詳細な医療記録を収集した多くのsingle patient IND/emergency INDからの患者アウトカム情報が含まれていた。そして、文書化された臨床結果は、治療がない場合に予想される重篤な結果と比較して、著しく改善していた。このような情報は、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の結果を支持する確認的なエビデンスとなる可能性がある。
IV. プロセスの考慮事項
上述したように、FDAは治験依頼者と責任医師が、有効性の実質的なエビデンスを確立するために、1本の適切かつ十分にコントロールされた臨床試験と確認的なエビデンスを使用する計画について、審査部門と早期に話し合うことを推奨している。 これらの議論の中で、治験依頼者は以下のことを行うべきである：
- この文書のセクションIIIで概説している検討事項を考慮した上で、特定の医薬品開発プログラムに1本の臨床試験と確認的なエビデンスを用いることを支持する強力な科学的根拠を提示すること
- 確認的なエビデンスの裏付けとなるような、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験の計画 を説明すること
- 適切かつ十分にコントロールされた臨床試験と併せて、実質的な有用性を示すために使用する予定の確認的なエビデンスについて説明すること。治験依頼者は、申請に含める確認的なエビデンスの種類（すなわち、データソース）と量を説明すること
治験依頼者と治験責任医師は、特に臨床試験や確認的なエビデンスの変更を予定している場合には、製品開発期間を通じて当局との面談を継続すべきである。
