【FDAガイダンス】新しい医薬品および生物学的製剤に対するベネフィット・リスク評価

　2023年10月20日にFDAは、「Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products」（新しい医薬品および生物学的製剤に対するベネフィット・リスク評価）というガイダンスを最終化しました。

　Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products

　このガイダンスは、2021年9月にガイダンス案として発行されていたのですが、約2年越しに固定されたということになります。

　このガイダンスは、NDA（New Drug Applications）やBLA（Biologics License Application）に関するFDAの市販前および市販後の規制上の決定において、新薬のベネフィット、リスク、そしてリスク管理オプションの要素がどのように考慮されているかを明確に示すことを意図しています。

　それでは早速、その中身を見ていきましょう。

新しい医薬品および生物学的製剤に対するベネフィット・リスク評価

I. はじめに

　本ガイダンスの意図は、医薬品のベネフィット、リスクおよびリスク管理オプションに関する考慮事項が、連邦食品・医薬品・化粧品法（FD&C法）セクション505(b)（21 U.S.Code. 355(b))に基づき提出された新薬承認申請（NDA）、および公衆衛生法（PHS法）セクション351(a)に基づき提出された生物製剤承認申請（BLA）について、食品医薬品局（FDAまたは当局）が行う市販前及び市販後の規制上の判断にどのように影響するかを、医薬品治験依頼者及びその他の関係者に明らかにすることである。 本ガイダンスでは、まず、医薬品評価研究センター（CDER）及び生物製剤評価研究センター（CBER）のベネフィット・リスク評価における重要な考慮事項（患者経験データ [patient experience data includes data] をベネフィット・リスク評価にどのように活用できるかを含む）を明確にしている。そして、治験依頼者が開発プログラムの設計と実施を通して、FDAのベネフィット・リスク評価にどのように情報を提供できるか、また、販売申請においてベネフィットとリスク情報をどのように提示できるかについて論じている。また、NDAまたはBLAの開発に関連して、FDAと治験依頼者がベネフィット・リスクの検討について話し合う機会についても述べている。本ガイダンスは、市販後における規制当局の意思決定に役立つベネフィット・リスク評価に関する追加的な考察で締めくくられている。

　本ガイダンスは、市販前承認から市販後の環境を通じた、NDAまたはBLAに関する特定の規制上の決定を支援するために行われるベネフィット・リスク評価に関連するものである。これには、承認されたラベルへの枠付き警告の記載、市販後試験の要件と約束、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）など、承認に必要なあらゆる規制要件に関する決定が含まれる。 これらの規制上の決定は、特定の該当する法的・規制的権限及び基準に従って行われる。 本ガイダンスでは、これらの当局のいくつかに触れているが、そのすべてを列挙したり、取り上げたりはしていない。

　本ガイダンスは、治験薬のヒト初回臨床試験に関する決定や拡大アクセス申請など、医薬品開発のライフサイクルを通して起こりうる他の規制上の決定については直接触れておらず、これらの決定もまた、提案された用途に対する治験薬や販売薬のベネフィットとリスクに関する情報を検討することをFDAに要求する場合がある。しかしながら、本ガイダンスで議論される概念は、これらの他の種類の決定にも関連する可能性がある。

　当局は、20178年のFDA再承認法のタイトルIに基づく処方薬ユーザーフィー法（PDUFA VI）の6回目の承認に関連する目標、および21st Century Cures Actセクション3002(c)(8)に基づく要件に従い、規制上の意思決定に情報を提供するための関連する患者経験データおよび関連情報の使用に関連するガイダンスを発行するために、本ガイダンス文書を作成した。 本ガイダンスは、ICHの業界向けガイダンスM4E(R2)、すなわちThe Common Technical Document (CTD)—Efficacy (ICH M4E(R2)) (July 2017)、を参考とし、これと整合している

　一般に、FDAのガイダンス文書は法的強制力のある責任を定めるものではない。その代わり、ガイダンスはトピックに関する当局の現在の考え方を記述したものであり、具体的な規制要件や法的要件が引用されていない限り、推奨事項としてのみ捉えられるべきである。当局のガイダンスでshouldという言葉が使われているのは、何かが提案または推奨事項であることを意味するが、必須事項ではない。

II. 新しい医薬品および生物学的製剤のベネフィット・リスク評価に対するFDAのアプローチ

A. 規制の背景

　FD&C法に基づき、新薬が米国で販売承認されるためには、FDAはその医薬品が製品のラベルで処方、推奨、または提案された条件下で使用するのに安全かつ有効であると判断しなければならない。     この基準に基づく有用性の証明には、その医薬品が意図する、あるいは期待される効果をもたらすという実質的なエビデンスが必要である。すべての医薬品には副作用があり得るため、安全性の説明には、その医薬品のベネフィットがリスクを上回ることを示す必要がある。

　このように、ベネフィット・リスク評価は、新しい医薬品や生物学的製剤の販売申請に対するFDAの規制審査に組み込まれている。 大まかに言えば、FDAの医薬品規制におけるベネフィット・リスク評価とは、承認された製品のラベルに記載された使用条件下で、医薬品のベネフィット（不確実性を含む）がリスク（不確実性とリスク管理のアプローチを含む）を上回るかどうかについて、情報に基づいた判断を下すことである。 医薬品のベネフィット・リスク評価が良好であるという情報に基づいた判断を下すには、その医薬品のベネフィットとリスクが十分に特徴付けられ、その製品が承認された場合、想定される集団に対するベネフィットがリスクを上回ると判断する必要がある。提案された適応症に対するFDAのベネフィット・リスク評価は、治験依頼者がNDAまたはBLAで提出した安全性と有用性に関する広範なエビデンスの徹底的な評価と、データギャップの徹底的な理解を必要とするケース固有の判断となる。また、治療または予防を目的とする疾患の性質と重症度、その疾患に対する他の利用可能な治療法のベネフィットとリスク、医薬品のベネフィットがリスクを上回ることを確保するために必要と思われるリスク管理ツールなど、複雑な要素を慎重に検討する必要がある。

　新薬のベネフィット・リスク評価は、臨床的に意義のあるベネフィットが確立され、薬剤の安全性プロファイルが十分に特徴付けられ、重篤なリスクが確認されていない場合には、容易に行うことができる。ベネフィット・リスク評価は、重篤なリスクの可能性が特定されている、または存在すると予想される場合、例えば、生命を脅かすリスクや重大な罹患率を伴うリスクなど、より困難なものとなる。重篤なリスクが予期される場合、ある種の所見はベネフィット・リスク評価を有利にする。以下は、そのような場合にFDAの承認を支持しうる状況の例示である：

• 重篤な、あるいは生命を脅かす疾患や状態に対する最も重要な臨床アウトカムについて、その薬剤の直接的で有意義なベネフィットを証明すること
• その薬剤が、現在利用可能な治療法に対して、特定の重要な優位性を示すと判断すること（例えば、利用可能な治療法に反応しない患者に有用性がある、または現在の治療法では対処できない重要な臨床アウトカムを治療する）
• 市販後の環境において、リスクを軽減するために適切な対策を実装することができることを証明すること
• より広範な集団ではそうでなくても、ベネフィットがリスクを上回る部分集団（例えば、年齢、疾患の重症度、遺伝的、病態生理学的、または病歴によって特徴づけられる）を特定し、その集団に医薬品の表示適応を絞る
• 高用量と比較して低用量の薬剤が、患者にとって意味のあるベネフィットを維持し、より受容可能なリスクプロファイルを有すると判断できること
• 意味のあるベネフィットが得られない患者が治療を中止することができ、それによってリスクへの曝露を減らすことができるように、患者とその医療提供者が治療経過の早い段階で薬剤のベネフィット（例えば、症状緩和）を適切に評価できると判断できること

　時には、意図された患者集団全体を考慮したFDAのベネフィット・リスク評価と、医療従事者や患者が患者固有の状況や状態を考慮して行う個々の評価との間に矛盾が生じることがある。例えば、FDAは、ある医薬品が承認された場合、意図された患者集団全体において予想される重篤な有害事象の発生頻度が、その医薬品の実証されたベネフィットを上回ると結論付ける可能性がある。このような判断は、例えば、ある医薬品の有用性が集団において緩やかであったり、変動が大きかったりし、重篤で不可逆的な有害事象の予測や軽減が困難な場合に起こりうる。しかし、最大のベネフィットを経験する可能性が最も高い患者、最小のリスクを経験する可能性が最も高い患者、またはその両方を経験する可能性が最も高い患者を特定することが可能な場合、意図された集団に対するベネフィット・リスク評価は、有利と判断される可能性が高くなる。そのような状況では、製品のラベルには、適宜、承認された小集団間での反応の違いを含め、ベネフィットとリスクを適切に記載する必要があり、それにより医療従事者と患者による個々のベネフィット・リスク治療の意思決定を容易にする。

　特定の状況において、FDAのベネフィット・リスク評価は、意図された患者集団とそれ以外の人々の両方に対して、より広範な公衆衛生上の配慮を組み込んでいる。例えば、伝染病を診断、予防、治療するためのワクチンを含む医薬品の審査では、疾病伝播に関連するリスクは重要な考慮事項である。同様に、規制薬物に指定された医薬品については、FDAのベネフィット・リスク評価には、意図された集団およびその医薬品にアクセスする可能性のある他の集団における誤用または偶発的曝露に関連するリスクなどの考慮事項が組み込まれている。

　FDAのベネフィット・リスク評価は、科学と医学を考慮したケース毎の複数の専門分野にわたる評価で構成される：

• その薬剤が予防、治療、治癒、緩和、診断のために意図されている疾患や病態の性質や重症度、現在利用可能な治療法によって患者のニーズがどの程度満たされているかなど、その薬剤が使用される治療上の背景。治療上の背景は、その薬剤に関連する重大なリスクが、実証されたベネフィットを上回るかどうかを判断する必要がある場合に特に重要である。利用可能な治療法がない場合や、利用可能な治療法に反応しない患者など、特定の重要なアンメット・ニーズが特定されている場合には、より大きなリスクが容認される可能性がある。より低いリスクで多くの治療選択肢が利用可能な病態を治療するための薬剤や、対象集団が健康な人々になりえる予防薬を評価する場合には、FDAは潜在的な重篤なリスクや毒性に対する許容度を低くする可能性が高い。
• 市販前申請で提出された、または市販後の環境で作成された、医薬品のベネフィットとリスクに関するFDAの理解に役立つエビデンス。エビデンスのデータソースには、臨床的データ、非臨床的データ、患者経験データ、製品品質情報、有害事象の自発的報告、疫学的データなどが含まれる。このようなデータは、医薬品のベネフィットとリスクに関する疑問を解決するために特別に収集されたものかもしれないし、様々な “リアルワールドデータ “から日常的に収集されたものかもしれない。
• 薬剤のベネフィットとリスクに関する不確実性。慎重な試験計画および実施により不確実性を低減することは可能であるが、例えば、稀な重篤な有害事象の発生頻度や長期使用において医薬品の有用性が持続するかどうかなど、規制当局の意思決定時に入手可能なエビデンス群における不確実性は避けられない。この不確実性を適切に考慮した上で、当局は科学的評価と規制上の判断を用いて、医薬品のベネフィットがリスクを上回るかどうか、また、この不確実性に対処または緩和するために追加的な措置や追加データが必要かどうかを判断する。ベネフィット・リスク評価における不確実性については、セクションIII.Bでさらに議論する。
• リスクを管理し、不確実性をさらに低減するためのFDAの規制オプション。リスクを管理するための規制上の選択肢の例としては、製品ラベリング（例えば、処方情報における禁忌、使用制限、枠付き警告、警告および注意事項の追加、新しい（または既存の）投薬ガイドの更新の義務付け）またはREMSが挙げられるが、これらに限定されない。不確実性を低減するための規制上の選択肢の例としては、一般的または特定の部分集団における安全性、有用性または用量反応性をさらに明らかにするために市販前または市販後に実施される追加の臨床試験の要求、製品の品質情報の追加、市販後の観察研究などがあるが、これらに限定されるものではない。

B. FDAのベネフィット・リスク・フレームワーク

　FDAのベネフィット・リスク評価の実施と伝達の手段は、新薬審査のためのベネフィット・リスク・フレームワークである。 ベネフィット・リスク評価フレームワーク（図1）は、ベネフィット・リスク評価に重要な考慮事項を特定し、評価し、伝達するための構造化された定性的アプローチを提供するものである：

• 図1の最初の2行は、「病態の分析」と「現在の治療選択肢」を含む治療背景に関する評価の重要な側面を示し、次に「ベネフィット・リスク」と「リスク・マネジメント」の評価に関する製品別の行が続く。
• 列は、各次元への2つの重要なインプットを区別する： ベネフィット・リスク評価に最も適切な「エビデンスと不確実性」、エビデンスとその強さに基づく「結論と理由」、そして各次元の所見の潜在的な重要性である。エビデンスと不確実性は、医薬品のベネフィットとリスクだけでなく、病態や現在の治療選択肢の分析にも関連する。
• 最後に、「ベネフィット・リスクに関する結論」では、医薬品のベネフィットとリスクに関するエビデンスと不確実性を整理し、病態の重症度や患者の現在のアンメットニーズに照らし考察する。

　FDAは現在、ベネフィット・リスク・フレームワークをNDAおよびBLA審査のトレーニング、プロセス、テンプレートに組み込み、ベネフィット・リスク評価の実施とコミュニケーションを支援している。CBERは、学際的審査を通じてベネフィット・リスク評価を取り入れており、2013年以降、新規BLAおよび追加評価のための臨床審査テンプレートにベネフィット・リスク・フレームワークを組み込んでいる。CDERは2015年以降、ベネフィット・リスク・フレームワークを臨床審査と決定通知のテンプレートに統合している。2019年、新薬規制プログラム近代化の一環として、CDERは販売申請（NDAとBLA）審査のための新しい統合審査プロセスとテンプレートを開発した。このテンプレートには、重要な問題点を強調し、ベネフィットとリスクへの影響を扱う学際的な課題ベースのセクションが含まれている。このテンプレートはまた、セクション1.のエグゼクティブサマリーの構成要素として、ベネフィット・リスクのフレームワークを提示している。

　医薬品のベネフィットとリスクに関するFDAの考え方は、しばしば製品別のアドバイザリー・コミッティー（諮問委員会）で議論されるトピックである。 FDAはベネフィット・リスク・フレームワークを用いて、医薬品のベネフィット・リスク評価に関する重要な検討事項を委員会や 一般市民に伝えることができる。

III. 医薬品および生物学的製剤のFDAによる市販前ベネフィット・リスク評価における重要な考慮事項

A. 重要な考慮事項の概要

　ベネフィット・リスクのフレームワークの複数の側面から明らかなように、FDAのベネフィット・リスク評価は多くの異なる考慮事項を含んでいる。表1に評価に含まれる可能性のある考慮事項の例を示す。これらの例は、すべての考慮事項の完全または包括的なリストを意図したものではない。どのような考慮事項においても、その関連性と相対的重要性は、その申請の具体的な詳細によって決まる。

表1:NDA、BLA、有効性追加に関するFDAの市販前ベネフィット・リスク評価における重要な考慮事項の例

ベネフィット・リスク・フレームワークの軸	重要な考慮事項
病態の分析	• 提案された適応症に対する使用の文脈：意図される医療用途、意図される患者集団、治療の対象となる病態の特徴（例：症状負荷） • 対象集団に最も関連する、または最も大きな影響を及ぼす適応疾患の特徴（例：罹患率、罹病期間、疾患の進行、罹患率、症状、患者機能への影響、死亡率、健康関連QOL、サブポピュレーションにおけるアウトカムまたは重症度における重要な差異） • 疾患の公衆衛生への影響
現在の治療選択肢	• 有効性、安全性、忍容性、その他の制限（治療に反応しない、または忍容性のないサブポピュレーション、治癒目的か緩和目的かなど）を含め、現在FDAで承認されている治療法および標準治療の理解 • 適応外で使用される薬剤や非薬物介入など、目的とする集団に使用される他の介入の有用性と安全性 • 有効性、安全性、忍容性、既存治療の負担などの観点から、新しい治療に対する患者の医療上の必要性
ベネフィット	• デザインを含む臨床試験の長所／制限、薬剤の有効性評価への潜在的な影響 • 試験エンドポイントの臨床的妥当性：患者にとって重要な臨床アウトカムを測定または予測できる能力 • 臨床上のベネフィットの説明（以下を含むが、これに限定されない）： 　o 効果の性質（例：生存、疾患進行の抑制、重篤なアウトカムの減少、症状の軽減、患者に対する症状のベネフィットの関連性） 　o 臨床的重要性の解釈を含む、効果の大きさおよび関連する不確実性（例えば、信頼区間） 　o 臨床試験集団における治療効果の分布（例えば、平均的な奏効がわずかであっても、長期生存や症状の著明な改善など、より実質的なベネフィットを経験する患者の存在など） 　o 効果の時間経過と持続性 　o 他の治療法と併用した場合の薬剤の有益性 　o より大きなベネフィットを達成した特定のサブポピュレーション • 特定のアンメットニーズがあるサブポピュレーションに対するベネフィット（例：利用可能な治療法で十分な効果が得られなかった患者） • その薬剤が処方される可能性のあるすべての集団に対する、実証されたベネフィットの一般化可能性（例えば、高齢患者や臨床試験で広範に研究されていない併存疾患を有する患者など） • 薬剤の重要な特徴（例えば、負担の少ない投与レジメン、投与製剤、投与経路など）
リスクとリスク管理	• 安全性に関するエビデンスの強さ／制限、および医薬品のリスクを評価するための潜在的な影響（例：データベース規模、曝露期間の制限、重要なサブポピュレーションの欠如など） • 観察された有害事象または安全性シグナルとその臨床的重要性： 　o 有害事象の重篤度、発生の可能性、可逆性、影響の大きさの推定値およびその不確実性（信頼区間など） 　o 有害事象を予測、監視、予防する能力 　o 薬剤の忍容性やアドヒアランスに対する有害事象の影響、および潜在的な影響 • 薬剤の曝露とリスクとの因果関係の確実性のレベル • 医薬品の安全性または有用性に悪影響を及ぼす可能性のある製品の品質に関する問題の潜在的影響（市販後に監視する必要のある品質に関する考慮事項を含む） • 臨床試験の環境と比べ、市販後に起こりうる安全性の違い（例：適切なモニタリングの可能性が低いこと、安全性事象のリスクが高い可能性のある患者への使用など） • 誤用または偶発的曝露の可能性および関連する悪影響 • リスクを管理するために提案されたアプローチの有用性（例えば、リスクを低減するための手段を講じることができるという臨床試験からのエビデンス）
ベネフィット・リスクに関する結論	• エビデンスの質と強度、そしてベネフィットとリスクに関して残された不確実性に関する全体的な結論 • 治療上の背景が、ベネフィット、リスクおよび不確実性の評価にどのような影響を及ぼすか • 患者の視点も考慮した、適応集団全体におけるベネフィットとリスクの相対的重要性 • ベネフィットとリスクが発現する時間的経過（例えば、発現に数年かかるベネフィットに対して、投与開始直後に発現する可能性のある有害事象の考慮など） • 患者や医療者が薬剤のベネフィットやリスクを明確に評価でき（例えば、症状の緩和を評価する、バイオマーカーの変化をモニタリングするなど）、それによる治療方針の決定（例えば、十分な効果が得られない場合は薬剤を中止する）に関する情報が得られるかどうか • 重篤な有害事象を経験する可能性が高い患者や低い患者が、重大なベネフィットを経験する可能性も高いか低いか（例えば、有害事象がオンターゲットの薬理作用を反映している場合） • 患者や医療提供者による十分な情報に基づいた個々のベネフィット・リスク評価を支援するために、製品のラベルにおいてベネフィットとリスクを適切に伝えることができるかどうか • 有利なベネフィット・リスク評価を裏付けるために、特定の表示（例えば、処方情報に禁忌、使用制限、囲み警告、警告および使用上の注意を追加すること、新しい（または既存の）服薬ガイド を更新すること）やREMSが必要かどうか • 既知の重篤なリスク、重篤なリスクのシグナルを評価するため、または入手可能なデータが重篤なリスクの可能性を示している場合に予期せぬ重篤なリスクを特定するために、市販後試験または臨床試験が必要かどうか

B. ベネフィット・リスク評価における不確実性の影響

　FDAのベネフィット・リスク評価は、入手可能なエビデンスの強度と質を注意深く考慮し、ベネフィット・リスク・フレームワークのあらゆる次元において、残された不確実性を考慮に入れている。ベネフィット・リスク評価に影響を与えうる不確実性には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：

• 例えば、患者集団における疾患の症状や進行の不均一性、危険因子や予後バイオマーカー の識別の欠如などによる、患者集団や 病態の自然歴に関する科学的理解の限界
• 試験集団のサブグループ代表や多様性、対照の選択、エンドポイント、データソース、また治験薬とリアルワールドデータとの間に予想される差異など、プログラムまたは試験デザインの側面
• サンプリング（すなわち、統計的不確実性）による推定効果の変動、試験実施上の問題（欠損データ、試験プロトコール遵守不良など）、または試験のバイアスや交絡を最小化するために講じられた措置（無作為化、盲検化など）の適切性に基づく有益性またはリスクの推定値の信頼性
• 既存の治療法と併用される可能性のある薬剤の有用性についての理解不足（有益な補助効果の可能性、有害な薬物間相互作用の可能性など）
• 臨床試験で研究されていない、あるいは臨床試験で研究されているが実際に実装することが困難な、提案されているリスク管理戦略（患者モニタリングなど）
• 疾患の負担やアンメット・メディカル・ニーズ（満たされていない医療ニーズ）、潜在的ベネフィットの重要性、リスクトレードオフや不確実性の受容可能性について、患者から収集される限定的な情報
• 医薬品の製造工程における新規技術や管理戦略の導入、または製品の品質、製剤、製造に関するその他の潜在的な問題

　不確実性の原因の多くは、セクションIVでさらに論じるように、製品開発ステージにおいて試験デザインと試験実施に注意深く注意を払うことで予測することができ、 回避できる可能性がある。しかし、予期せぬ安全性シグナルが現れるなど、臨床試験のエビデンスが得られて初めて不確実性が明らかになる場合もある。このような場合、リスク・ベネフィット評価をサポートするために、これらの不確実性 に対処する情報を特定することが特に重要になる。

　FDAによる不確実性の許容性の評価では、治療上の背景が重要な役割を果たす。アンメットニーズのある重篤な疾患の治療を目的とする医薬品の場合、FDAは、例えば迅速承認を通じて、承認時にベネフィットやリスクについてより大きな不確実性を容認することがある。 他の状況、例えば重篤でない疾患の治療を目的とし、他の治療オプションが存在する医薬品の場合、FDAはベネフィットやリスクに関してそれほど不確実性を認めないであろう。

　より高度な不確実性は希少疾患の医薬品開発プログラムでは一般的であり、そこでは疾患の有病率が低く、結果として試験規模の限界があるため、安全性と有効性の特徴付けの精度が制限される可能性がある。FDAは、承認された治療法がほとんどない、あるいは全くない重篤な疾患を治療するために医薬品が開発される場合、有用性の実質的なエビデンスの基準が満たされていれば、不確実性が高くてもリスクが大きくても許容される場合があることを認識している。重篤な希少疾患の場合、FDAは、より少ないサンプルサイズの臨床試験を受け入れることにより、規制上の柔軟性を行使することができる。重篤な希少疾患において、より少ないサンプルサイズを受け入れることは、臨床試験に参加する患者の意思を尊重するために、医薬品のベネフィットとリスクについて解釈可能な科学的エビデンスを提供する臨床試験の可能性を最大化することがより重要である。臨床試験における患者の貢献は、無作為化、盲検化、エンリッチメント、十分な試験期間などの臨床試験デザインの特徴により、バイアスを最小化し、精度を最大化することによって（特にサンプル数の少ない試験において）最適化される。

C. FDAのベネフィット・リスク評価における患者経験データの役割

　FDAは、FDAのベネフィット・リスク評価の文脈を含め、医薬品開発および規制の意思決定に有意義な患者の意見を反映させることの重要性を認識している。患者は、自らの疾患または病態の経験に関する専門家であり、医療のアウトカムに関する最終的なステイクホルダーである。様々なタイプの患者経験データは、医薬品のライフサイクルを通じて、表1に概説した多くの検討事項を含むFDAのベネフィット・リスク評価のほぼ全ての側面に情報を提供することができる。例えば、

• 以下のような治療的背景：
  • 病気とその治療が患者に与える影響
  • 利用可能な治療法やアンメット・メディカル・ニーズに関する患者の視点
  • 疾患や病態の自然歴（進行度、重症度、慢性度など）のより深い理解
• 最も意味のある潜在的ベネフィット
• ベネフィットとリスクのトレードオフと不確実性の受容可能性
• リスク軽減への取り組みに対する価値と負担
• 患者教育やコミュニケーションを通じて取り組むことのできる情報ニーズ

　Patient-Focused Drug Development and Science of Patient Input initiativeの一環として、FDAは医薬品開発と評価に患者の声をより良く取り入れるための体系的なアプローチの開発と利用を促進することに取り組んでおり、これらのアプローチに関する一連の方法論のガイダンスを作成した。この一連のガイダンスの主要な構成要素は、患者報告アウトカム（PRO）を含む臨床試験のための臨床アウトカム評価（COA）の選択や開発において、患者に焦点を当てたアウトカム測定アプローチを提供することである。患者にとって最も重要な症状や病態の他の側面に関する確かな患者インプットを収集することは、エンドポイントの選択、COA の開発、全体的なベネフィット・リスク評価の根拠を示し、強化することができる。

　医薬品開発プログラムにおいて、患者の経験データを収集するために、方法論的に健全で目的に合ったデータ収集ツールが使用される場合、収集されたデータは、医薬品のベネフィットとリスク、および患者にとってのそれらの重要性に関する直接的な証拠を提供することができる。市販前審査の間、FDAは該当する患者経験データが申請の一部として提出されたかどうか、また、該当する情報が申請時には提出されなかったが、それにもかかわらずFDAの審査に影響を与えたかどうかを審査文書で示す。

　セクションIIで述べたように、FDAは患者の視点と、患者集団に対する医薬品の全体的なベネフィット・リスクに関する判断のバランスをとらなければならない。FDAは、ある薬物から利益を得る可能性があり、その薬物へのアクセスを希望する患者がいたとしても、その薬物が適応集団全体において、より多くの害をもたらすと結論づけた場合、その薬物を承認しないであろう。例えば、その薬剤が重大なリスクと関連している場合、ほとんどの患者にとってベネフィットは最小である可能性が高く、そして（バイオマーカー、ベースライン特性、患者の病歴などを用いて）ベネフィットがより大きくなる可能性のある個人を特定する方法はない。それにもかかわらず、FDAは、入手可能な患者の経験データを含む患者の視点を慎重に検討し、考慮する。患者がそのベネフィットが治療において重要であると示した場合、これはベネフィットの程度に関するFDAの評価に反映される。

IV. ベネフィット・リスク評価に情報をもたらす市販前開発で行われる活動

　治験依頼者が医薬品の開発において行った決定や活動、および販売申請を裏付けるために作成されたエビデンスは、当局のベネフィット・リスク評価に大きな影響を与える可能性がある。ベネフィット・リスク評価に影響を及ぼす可能性のある決定や活動の例としては、対象となる患者集団や関連するサブポピュレーションの定義、これらの患者に対するアンメットニーズの特定、臨床試験における用量の選択、試験デザインの主要な特徴の定義、試験エンドポイントの選択、臨床試験へのリスク緩和策の組み込みなどが挙げられる。これらの決定や活動は、治験依頼者が自らの医薬品開発プログラムの中で検討するベネフィット・リスク評価をサポートする上でも重要であることに留意することが重要である。

A. 医薬品開発における構造化されたベネフィット・リスク計画

　本ガイダンスにおいて、構造化されたベネフィット・リスク計画とは、治験依頼者が医薬品開発のライフサイクルを通じて、製品のベネフィット・リスク評価の検討を組み込むために実施する、目的を持った活動と定義される。ベネフィット・リスク計画は、ベネフィットの程度が緩やかであるか、不確実性が高いため、ベネフィッ ト・リスク評価が困難であることが合理的に予想される場合、または医薬品の重篤な有害事象が予想される場合（例えば、疑われるクラス効果、作用機序の理解、早期もしくは非臨床での安全性所見に基づく）に最も有用である。重篤なリスクが予測される場合には、そのリスクが、患者にとって十分な確実性、大きさ、臨床的関連性を有するベネフィットによって上回るかどうかを検討することが重要である。ベネフィット・リスク計画の目標は、医薬品開発を重要な不確実性の低減に向かわせ、提出されたNDAまたはBLAについて良好なベネフィット・リスク評価を確立する可能性を高めることであろう。これは、例えば、その製品から利益を得る可能性の高い集団を対象とすること（そのためには、より大きなベネフィットを得られると予想される患者や、より大きなアンメットニーズを有する患者集団に限定する必要があるかもしれない）、用量やエンドポイントを慎重に選択すること、リスク軽減の方法を臨床試験に取り入れること、あるいは、ベネフィットが患者集団のリスクを上回ることを証明することによって達成することができる。

　治験依頼者が開発の初期段階からベネフィット・リスク評価を計画することで、収集した臨床試験データおよびその他の裏付け情報がベネフィット・リスク評価の裏付けとして最適であることを確認することができ、付加価値を高めることができる。このような計画はまた、医薬品のベネフィット・リスク評価の再検討を支援し、開発期間中に新たなエビデンスが得られた場合には、開発プログラムの変更の可能性の示唆を与えることができる。市販前の開発および評価のサポートに加え、市販前の段階における市販後のベネフィット・リスク評価の計画は、不確実性をさらに低減するための市販後の環境における追加的な情報を収集するための方法を提供することができる。

　ベネフィット・リスク計画には、医薬品の最も重要な潜在的ベネフィットとリスクを可能な限り早期に特定し、それらを慎重に評価できるようにすることが含まれる。この計画には、最終的なベネフィット・リスク評価に最良の情報を提供するために、開発プログラムをどのように集中させるかを慎重に検討することも含まれる。この概念を説明する例としては、以下のようなものがあるが、これらに限定されるものではない：

• 薬剤のベネフィット・リスク評価がより良好な患者集団の決定を支援するための、薬剤のベネフィットがより期待される患者、または重篤な有害事象がより期待されにくい患者の特定（例えば、予測バイオマーカーまたは他の患者特性を利用する）
• 開発期間中、有効性と安全性・忍容性の両方に関する用量曝露反応関係を知るために十分なデータ収集と、リスクに対するベネフィットを最適化できる用量を同定し、用量設定を推奨事項に反映させるための情報の統合
• 特に、その薬剤に重大なリスクが伴う可能性がある場合、患者の直接的ベネフィットについて信頼できる推定値を得て不確実性を減らすことを目的とした、患者がどのように感じるか、どのように動くか、またはどのように生き延びるかを直接測定する有効性の主要評価項目、または、サロゲートエンドポイントに対する有用性と関心のある臨床アウトカムとの関連性が十分に理解されている主要評価項目の選択
• 承認された代替療法と比較して、その薬のベネフィット・リスク評価が許容できないものでないことを確認することが重要な状況でのアクティブコントロール群の使用
• 特定のサブポピュレーション（例えば、標準治療が奏効しない患者や標準治療に耐えられない患者）における有益性の評価を可能にするためのエンリッチメント
• 臨床試験のサンプルサイズと期間の計画立案時における、有効性評価に加えた、予想される重篤なリスクの評価精度の程度の考慮
• 潜在的な重篤なリスクを評価するためのデータのプロスペクティブな収集。例えば、ターゲットを絞った症例報告のプロンプトや自主的な判定を用いた、関心のある有害事象の発生や性質の積極的な確認
• 予測される重篤な有害事象を予防またはモニタリングする能力を有する適切なリスク軽減策の臨床試験への実装－特に、医薬品が承認された場合に実施可能であり、承認後のリスクが適切に管理されるという十分な証拠を提供するための対策
• ベネフィット・リスク評価に役立つ追加的な患者経験データ（場合によっては患者の選好情報 （セクションIV.C.参照）を含む）および追加的な解析（セクションIV.D.参照）が必要であるかどうかを判断し、必要な場合には適切なデータ収集および解析計画を策定する

　ベネフィット・リスク計画は、製品ライフサイクルを通じて様々な形で行われる。市販前におけるベネフィット・リスク計画については、ICHの業界向けガイダンスM4E(R2) セクション2.5.6が治験依頼者にとって有用な出発点となるであろう。市販後のベネフィット・リスク計画については、2016年7月のICHガイダンス（ICH E2C(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER)）（ICH E2C(R2)）のセクション3.18が有用な出発点となるかもしれない。 さらに、医薬品開発・評価用に調整された様々な定性的構造化アプローチや支援ツール（バリューツリー、エフェクトテーブル、フォレストプロットなど）が開発されており、治験依頼者のベネフィット・リスク計画、評価、FDAとのコミュニケーションのサポートに有用であろう。 ベネフィット・リスク計画の最適な時期、範囲、取り組みの程度は、最終的な販売申請のベネフィット・リスク評価に関する複雑さの程度に対する治験依頼者の予想によって異なるかもしれない。

B. ベネフィット・リスク計画に関する医薬品開発中の治験依頼者とFDAとの適切な連携

　FDAは、開発の個々のステージで特定された問題に対応した治験依頼者によるベネフィット・リスク計画に有益な洞察と規制上の視点を提供することができる。End of Phase 2(EOP2)会議は通常、ベネフィットとリスクに関するFDAとの話し合いが特に重要となるタイミングであり、試験デザイン、適切な患者集団の選択、エンリッチメント戦略、臨床的に意義のあるエンドポイント、試験期間、用量反応評価、試験規模の決定など、医薬品のベネフィットとリスクの特徴をより明確にするような形で第3相試験のデザインに影響を与えることができる。また、綿密な計画により、十分な情報に基づいたベネフィット・リスク評価をサポートするためのリスク評価を強化することができる。前臨床試験、初期臨床試験、その他のデータから、安全性に関する潜在的な問題が特定され、承認に必要な医薬品のベネフィットやリスクについて、より確実な情報を必要とする場合、EOP2におけるこれらの議論は特に重要となる。

　EOP2 においてベネフィット・リスク計画について議論することは重要であるが、状況によっては、ベネフィットとリスクの検討や、ベネフィット・リスク計画に関して治験当局と治験依頼者との間でコミュニケーションをとることが有用となる、製品開発の初期段階が存在することがある。このようなコミュニケーションには、例えば、ベネフィットの臨床的意義や非臨床安全性シグナルに対する懸念に関する検討が含まれる可能性がある。また、希少疾患や重篤な疾患、小児集団など、対象集団が限定的であったり、脆弱であったりする場合に、ベネフィットとリスクを特徴づけるための最善のデザインに関する考慮事項も含まれうる。

　通常、ベネフィット・リスクの検討やベネフィット・リスク計画は、FDAと治験依頼者間の公式な会議の標準的なプロセスの中で行われる。 治験依頼者は、提案された議題として “ベネフィット・リスクへの考慮事項 “を追加し、会議パッケージの中で具体的な質問や関連する補足情報を提供することができる。関連する情報の例としては、治験依頼者が利用する場合には、プログラム全体の安全性やベネフィット・リスク評価計画、あるいは追加的なベネフィット・リスク分析に情報を提供するための患者の選好情報に関する収集の提案などが考えられる（セクションIV.CとIV.Dを参照）。ベネフィット・リスク計画に関してFDAが提供できるインプットの種類は、製品、適応症、患者集団、現在の治療状況、製品開発のステージ、ベネフィット、リスク、またはその他の開発上の課題に関連する不確実性によって異なる。これらのトピックに関するFDAの意見は、開発期間中により多くの情報が入手可能になるにつれて変化する可能性がある。FDAの最終的な市販前ベネフィット・リスク評価は、NDAまたはBLAの一部として提出された完全な情報に基づいている。

C. ベネフィット・リスク評価に役立てるための開発中の患者経験データの収集

　患者経験データは、医薬品開発プログラムの重要な側面や、より広範なベネフィット・リスク評価に情報を提供するのに役立つ。例えば、開発プログラムの初期に収集された患者経験データは、満たされていない患者ニーズを特定し、対象となる患者集団を定義するのに役立つ。患者経験データはまた、試験エンドポイントの臨床的妥当性の評価、すなわち患者にとって重要な臨床アウトカムを測定または予測するエンドポイントの同定に役立つ。FDAは、有用性または安全性の評価の一環として患者経験データの収集と活用を検討している治験依頼者に対し、そのような試験のデザイン段階でFDAと早期に対話し、適切な研究デザインと適用される規制要件についてFDAの関連審査部門からフィードバックを得ることを推奨している。

　PROや他のいくつかのCOA（セクションIII.C.に記載）に加え、患者選好情報（PPI）も患者経験データの一種である。PPIは、患者が医薬品の重要な特性（例えば、ベネフィットとリスク）に対して、どのような価値を置いているかを把握するものである。PPIは、患者の感じ方や動きを測定するPROとは異なる。よく設計され、よく実施されたPPI研究は、患者にとってどの属性が重要であるか、それがどの程度重要であるか、そして患者が属性間でどのようなトレードオフを行うことを望んでいるかを引き出すことができる。

　PPIは、治療背景の情報提供、エンドポイントの特定、ベネフィット・リスク評価の情報提供など、医薬品開発の様々なステージで治験依頼者にとって有用であろう。PPIは特定の医薬品開発プログラムのために収集することもできるし、治療領域内でより広範囲に収集することもできる。PPIは、(1)期待されるベネフィットに比べて、治療による重大なリスクやリスクに関する不確実性が存在する場合、(2)最も重要なベネフィットとリスクに関する患者の見解が集団内でかなり異なる場合、 (3)最も重要なベネフィットに関する患者の見解が医療従事者の見解と異なることが予想される場合、規制上の意思決定に最も適した情報となりうる。PPIが使用可能であれば、FDAによる患者集団に対する薬剤の有効性と安全性の評価の中で検討されるが、例えば、有用性の実質的なエビデンスの欠如を克服することはできない。

　慎重に計画された、目的に合ったPPIの試験デザインを用いることにより、PPIの最終的な有用性を高めることができる。治験依頼者は、どのような方法を用いる場合でも、その前に、その有用性、複雑さ、その方法が研究課題にどの程度対応できるか、結果の解釈可能性について検討すべきである。FDAは、ベネフィット・リスク評価に情報を提供する目的で患者選好性試験を実施しようと計画している治験依頼者やその他のグループに対し、試験開発の早い段階で該当する審査部門と連絡を取るよう奨励している。PPIを承認申請に含める場合、事前に規定されたプロトコールと解析計画を有する正式な試験により収集されるべきであり、広範かつ代表的な患者サンプルを含めるべきである。患者の選好に関する研究の考慮事項に関する追加情報は、FDAのGuidance for Industry Patient Preference Information-Voluntary Submission, Review in Premarket Approval Applications, Humanitarian Device Exemption Applications, and De Novo Requests, Inclusion in Decision Summaries and Device Labeling（2016年8月）のセクションIV.に記載されている。

D. ベネフィット・リスク評価のための追加分析の実施

　ベネフィット・リスク評価には、医薬品のベネフィットとリスクに関するデータと情報を勘案し、特定の治療および規制の状況における不確実性を考慮する当局の、定性的かつ主体的な判断が必然的に含まれる。多くの場合、ベネフィット・リスク評価に対する定性的で記述的なアプローチ（例えば、ベネフィット・リスク評価フレームワークの実施）で十分である。状況によっては、全体的なベネフィット・リスク評価に役立てるために、ベネフィッ ト・リスク分析を追加することが付加価値を生むことがある。これは、医薬品の期待されるベネフィットとリスクとの間の複雑なトレードオフを伴う状況、医薬品のベネフィットとリスクに関する重大あるいは予期できない不確実性を伴う状況で起こりうる。追加的なベネフィット・リスク評価は、状況によっては価値を高めるかもしれないが、すべての状況において必要であるとは考えられず、また、そのような分析は、臨床試験におけるリスク軽減の評価が不十分であるなど、開発プログラムにおける重大な問題を克服することはできない。

　追加的な解析は、様々な形をとることができる。例えば、：

• 臨床試験において直接測定されなかった、または十分に評価されなかった重要な臨床上のベネフィット・リスク評価の推定（例えば、検証された主要な代替評価項目を含む試験結果から外挿することにより、潜在的な長期的臨床ベネフィットを推定）
• ある種の状況（例えば、診断薬）では、リアルワールドの環境で期待されるベネフィットおよびリスクのアウトカムまたは公衆衛生上のアウトカムをモデル化し、臨床試験の環境に拡大する可能性のある患者集団または使用環境に関する側面を考慮する（例えば、偽陰性診断が公衆衛生に与える影響）
• 複合解析におけるベネフィットとリスクの統合と、アウトカムの望ましさやベネフィット・リスクのトレードオフに関する情報の統合（例：患者選好調査やその他の公表された研究に基づいて）

　追加的なベネフィット・リスク分析の実施が付加価値をもたらす可能性のあるいくつかの状況は、特に重大なリスクを有すると予想される医薬品の場合、開発の初期段階で予測することができる。このような場合、FDAと協議し、医薬品開発の初期段階で慎重なベネフィット・リスク計画を立てることで、研究、臨床試験、その他のアプローチを通じて適切な情報が収集されるようになり、ベネフィット・リスク分析の潜在的価値を高めることができる。また、ベネフィット・リスク解析と関連するデータ収集を事前に特定することで、透明性を確保し、バイアス（確証バイアスなど）の可能性を減らし、結果の解釈を容易にすることができる。

　上記のような追加的なベネフィット・リスク分析は、開発計画の後期または市販後の環境において、予期せぬベネフィット・リスクの問題が生じた場合にも有用である（例えば、ピボタル試験において新たな安全性シグナルが生じた場合、潜在的にリスクが高い部分集団を示す分析結果が得られた場合、または承認後に新たな安全性データが入手可能となった場合）。しかし、解析に重要なデータ（例えば、重要なベネフィットとリスクのアウトカムやトレードオフを推定するために必要なデータ）が目的に適合していない場合や、関連する規制上の決定に利用可能な期間内に、適切にデザインされた試験によりデータを収集できない場合、このような場合におけるベネフィット・リスクの追加解析の有用性は制限される可能性がある。

　追加的なベネフィット・リスク解析の実施には多くのアプローチがあり、方法論についても多くのレビューがある。 本ガイダンスは治験依頼者が従うべき特定のアプローチを規定するものではない。適切な方法は、ベネフィット・リスクの問題と入手可能な情報によって異なる。結果の解釈可能性と有用性は、選択された方法の妥当性と頑健性、使用されたデータの目的適合性、選択された方法で使用された基礎となる仮定の裏付けの適切さにかかっており、これらはすべて当局が十分にレビューできるものでなければならない。

　FDAのベネフィット・リスク評価に役立つ厳密なエビデンスを作成するためには、慎重な計画が必要であり、解析計画策定の早い段階でFDAとの前向きなやりとりが必要である（セクションIV.B.参照）。これらのやり取りをサポートするために、治験依頼者は、方法論の選択に関する科学的正当性、データ収集計画、解析計画を含む文書を提出することが推奨される。最終的な解析結果が提出された場合、その文書には、FDAが方法論の強度とデータの質を評価し、解析結果を検証するのに十分な情報を含めるべきである（セクションIV.E.参照）。

E. 販売申請におけるベネフィット・リスクの考慮の提示

　治験依頼者が医薬品のベネフィット、リスク、不確実性を効果的に伝えることは、規制上の意思決定をサポートするベネフィット・リスク評価に情報を提供する上で重要である。ベネフィット・リスク情報の重要な情報源は治験依頼者のNDAまたはBLAである。NDA提出の一環として、治験依頼者は「ラベルに記載された条件下で、ベネフィットがリスクを上回る理由の考察を含む、医薬品のベネフィットとリスクの統合された要約」を提供しなければならない（21 CFR 314.50(d)(5)(viii)参照）。2016年に改訂され、2017年7月にFDAが業界向けガイダンスとして採択したICH M4E(R2)ガイダンスは、市販前申請におけるベネフィット・リスク情報の提示に関する推奨事項を示している。 加えて、上記セクションIII.に記載された考慮事項に照らすと、治験依頼者のベネフィットとリスクの統合された要約に、必要に応じて以下の情報を含めることで、FDAのベネフィット・リスク評価が容易になる可能性がある：

• 開発プログラムで特定された重要なベネフィットとリスクの概要、およびそれらのベネフィットとリスクの臨床的重要性の説明：
  • 治療効果の大きさについての考察。二値のアウトカムの場合、これには絶対差と相対スケールの両方における治療効果の提示が含まれる。連続的アウトカムの場合、これには事前に指定された要約値（例：特定の時点における平均値）、評価スケール上の文脈、ベースライン値の平均値、治療群におけるアウトカムの分布の検討における治療効果の提示が含まれる
  • 治療効果の臨床的有用性（一定の大きさの有益性の臨床的有用性、意味のある患者内変化の理解、重要性に関する患者の意見を含む）
  • 効果の性質の検討（例えば、薬効の時間的経過と持続性、エンドポイントの相互依存性の検討）
• 最も重要なベネフィットとリスクの大きさに関する統計的不確実性の推定（信頼区間など）
• ベネフィットや リスクに関する不確実性の追加的な要因（例えば、未検証のリスク管理戦略）に関する議論
• 臨床試験の側面と、予想されるリアルワールドでの使用（例：人口、アドヒアランス、安全性モニタリング）との間の潜在的な差異
• 場合によっては、最も重要なベネフィットを並べたり、重要なリスクと並べたりした結果を図や表で要約する（例えば、バリューツリーで特定されたベネフィットとリスク）。手法の例としては、フォレストプロットやエフェクトテーブルがある。 このような提示は、ベネフィットとリスクを完全かつバランスよく示し、容易に解釈できるように注意する必要がある。これには、例えば、重要なベネフィットとリスクのアウトカムがすべて含まれるようにすること、同じベネフィットやリスクのアウトカムを評価するために使用される複数のエンドポイントが提示される場合には、それを明確に示すことなどが含まれる。

　治験依頼者が、製品別のアドバイザリー・コミッティーでこの種の情報をどのように提示するかを検討する際にも、これらと同様の配慮が有用であろう。

V. 市販後環境で実施されるベネフィット・リスク評価

　ベネフィット・リスク評価は、FDAによる医薬品の承認で終わるものではない。FDAは、医薬品の有用性や安全性に関する新たな情報が入手可能になるにつれて、医薬品のベネフィット・リスク評価の理解が時間とともに変化することが多いことを認識し、医薬品のライフサイクルにわたって医薬品のベネフィット・リスク評価を検討する。FDAが市販後の環境において医薬品のベネフィットとリスクおよび不確実性を検討する場合、それは承認後に入手可能な新しい情報に照らして行われる。ベネフィット・リスク評価に役立つ市販後エビデンスは、医学文献、市販後調査、有害事象報告、投薬過誤報告、製品品質レポート、REMS評価レポート、患者経験データ、場合によっては同クラスの医薬品から得られた新たなデータなど、多様なデータソースから得ることができる。これらの情報は、市販後調査の要件やREMS評価のためなど、特定の目的のために収集されることもあれば、日常的なファーマコビジランスを通じて生成されることもある。場合によっては、市販前審査で特定された重大な安全性の懸念に関する不確実性は、（市販後の臨床試験、研究、サーベイランスを含む）エビデンスが蓄積されるにつれて、時間とともに減少することがある。また、特に承認前の臨床試験では観察されなかった稀な有害事象について、市販後に新たな安全性シグナルが出現する場合もある。

　FDAは、現行の承認要件のもとで上市された医薬品のベネフィット・リスク評価の再検討を必要とする新たな情報が現れた場合、ベネフィット・リスク評価フレームワーク（セクションII.Bを参照）に基づき、構造化されたベネフィット・リスク評価を実施することがある。このような評価によってもたらされる規制上の決定の例としては、REMSの追加、修正、または公表、市販後調査要求の開始または公表、添付文書の変更（例えば、囲み警告の追加、修正、または削除）の要請または要求、そして稀に販売中止などがある。 FDAの市販後環境におけるベネフィット・リスク評価は、一般的に表1に記載された事項を考慮し、さらに市販後の環境で得られたエビデンスの強度、医薬品のベネフィットとリスクに関する不確実性、市販後環境における医薬品の使用方法、治療状況の変化、代替治療の可能性を考慮する。

　ベネフィット・リスク計画において製品のライフサイクルを考慮することは、治験依頼者の市販後の活動や意思決定に役立つ。治験依頼者は、ベネフィット・リスク・フレームワークまたは2016年7月の業界向けガイダンスICH E2C(R2)に記載された原則に導かれた構造化されたアプローチが、新たな情報の生成と評価、および新たな情報に照らした意思決定を支援するために有用であると考えることができる。

　定期報告は、治験依頼者が医薬品のライフサイクルにわたるベネフィット・リスク評価に役立つ情報をFDAに伝えるための重要なメカニズムである。ICHの業界向けガイダンスE2C(R2)は、定期的なベネフィット・リスク評価報告書（PBRER）の作成に関する推奨事項を示しており、21 CFR 314.80(c)(2)および600.80(c)(2)に記載されている市販後安全性定期報告書の代わりに使用できる代替報告書式を提供するものである：

承認された適応症における医薬品のリスクとベネフィットに関する新しいまたは顕在化した情報を、包括的、簡潔かつ批判的に分析し、医薬品のベネフィット・リスク・プロファイル全体の評価を可能にする。

ICH E2C(R2)

　FDAの2016年11月の業界向けガイダンス「Providing Postmarketing Periodic Safety Reports in the ICH E2C(R2) Format (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report)」では、治験依頼者がPBRERの提出を希望する場合に従うべき手順を推奨している。 治験依頼者がPBRERの提出を希望する場合、FDAは治験依頼者に対し、業界向けのICH E2Cガイダンスの最新版に記載されている書式に従うことを推奨している。

　しかしながら、治験依頼者は、重篤な安全性懸念の可能性を報告するために、定期的な安全性アップデートを待つべきでない。医薬品のベネフィット・リスク・プロファイルに影響を及ぼす可能性のある重篤な安全性懸念に関する新たな情報は、速やかにFDAに伝えるべきである。

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　以上です。

　長いし、直訳が多くて読みづらかったと思います。お疲れさまでした。