【EMA】分散化臨床試験（DCT）に関する推奨事項

• 追加のサービスプロバイダーが関与する可能性があるにもかかわらず、プロトコールに記載された臨床試験特有の業務は、ICH E6に従って、最終的に治験責任医師又は治験依頼者のいずれかが責任を負うことになる。異なる関係者への業務の委任が明確に定義されていることに十分な注意を払う必要がある。臨床試験における分散化された要素の導入は、試験の実施に関連する影響を及ぼす可能性があるため、どの作業をいつ、誰が、どのような環境（例：臨床現場、被験者の自宅等）で実施し、治験依頼者による監視及び/又は治験責任医師による監督がどのように必要であるかを明確に文書化する必要がある。治験の中で行われるこれらの様々な作業や行動のワークフローの一般的な概要は、プロトコールに記載され、より詳細にはプロトコールに関連する文書に記載されるべきである。

• サービスプロバイダーが臨床試験特有の業務を委任されている場合、それに対応する根拠及びその関与の範囲は、プロトコールに高レベルで記載され、プロトコール関連文書に詳細が記載されるべきである。治験責任医師は、治験に関連する医療上の決定（治験参加者の適格性及び登録、プロトコールの定める医療処置、投薬の変更等）並びに治験参加者の権利、安全、尊厳及びウェルビーイングに関する業務について最終的な責任を有している。外部の医療従事者の関与に関する現行の国内規定については、添付文書も参照のこと。

• サービス提供者に委任される臨床試験特有の業務は、（ICH E6に基づく）当該業務の責任者とサービス提供者との間の書面による契約において規定されるべきである（EMA GCP IWG Q&A B.2, B.8も参照のこと）。治験依頼者がサービス提供者を選定し、治験責任医師がこのサービス提供者との契約上の取り決めに関与しない場合、治験依頼者と治験責任医師との契約は、治験責任医師の責任下にある業務に関するものであれば、サービス提供者との契約上の取り決めを明確に文書化する必要がある。これにより、治験責任医師は、治験参加者の医療に関連する特定の治験特有の業務について、サービス提供者の配備に同意するか否かを決定することができる。前述したように、本文書の一般的な考察では、臨床試験における分散化された要素を設計する際に、早い段階から治験責任医師が関与することが推奨される。そうすることで、治験責任医師の責任下にある治験特有の業務に対するサービス提供者の利用に関して、治験責任医師のニーズが何であるかを早い段階で評価することができる。

• 治験依頼者は、契約したサービス提供者が治験のために実施する業務について資格と経験を有していることを確認する必要がある。このことは、治験責任医師が、委任された業務が治験責任医師の責任の範囲内にある場合に、サービス提供者の資格を認識し、同意するか否かを決定できるよう、治験依頼者と治験責任医師との間の契約に反映されるべきである。治験責任医師は、必要な配慮を行うために追加情報を求めることができ、また、特定のサービス提供者を拒否する可能性を含め、必要と考えられる場合には契約又はサービスの変更を要求することができるものとする。

• サービス提供者が実施しなければならない臨床試験特有の業務が、臨床試験参加者の医療に関係する場合、又は治験責任医師の責任範囲にある場合には、サービス提供者が適切に訓練されていることを確認することは治験責任医師の責任である。

• 治験参加者の医療及び安全に関する治験責任医師の責任を維持し、治験依頼者が臨床試験の実施に関して適切な監視を行えるようにするため、有効なコミュニケーションラインを確立し、 文書化し、治験参加者、治験責任医師、治験依頼者及びサービス提供者を含む全ての関係者と共有するべきである。すべての関係者は、治験の実施に関連する役割と責任を果たすために必要な情報にいつでもアクセスできるようにしなければならない。緊急事態が発生した場合、すべての関係者が過度の遅滞なく行動できるよう、効果的なコミュニケーションプランを策定する必要がある。治験参加者は、緊急時だけでなく、機器の故障や家庭訪問に関する質問など、必要なすべての状況について十分な情報を与えられ、連絡先の詳細を受け取る必要がある。

• 治験に参加する被験者、治験責任医師、サービス提供者は、適切なデータ収集、レビュー、送信を確実に行うために、治験で使用するデジタルツールの使用方法に関する研修を受けるべきである。また、治験参加者及びサービス提供者は、何が（重篤な）有害事象（AE）とみなされるか、誰に、どのような期間内に報告すべきか、（S）AE をどのように管理するかについての研修を受けるべきである。
• AE が複数の経路（デジタルツール、外部の医療従事者、試験参加者）で報告される場合、重複の可能性を識別する手続きが重要である。 
• デジタルツール（ウェアラブル等）の使用により、入力されるデータ量が増加する。これは、治験責任医師がその責任を果たすための能力を問われる可能性がある。新しいデータは絶えず手元にある可能性があり、この絶え間ない情報の流れをどのように扱うかについて、明確な手順を設ける必要がある。治験責任医師による受信データのレビュー頻度は、試験参加者の安全及び健康に対するデータの関連性、並びに有効性に対するデータの関連性に基づいて決定されるべきである。 安全性データのレビューは、IMPの安全性プロファイル、適応症、既知の潜在的リスク、通知や警告の使用など、リスクに基づいた視点で計画されるべきである。優先順位は、治験責任医師及び/又は治験参加者に許容できない負担をかけずに、適時にSAEを把握し評価することである。SAE関連データの適時評価を確実にするために、通知やアラートの利用が推奨される。デジタルツールを用いた試験を設計する際、治験依頼者及び治験責任医師は、どのような安全性アラートが発生するかを予測し、これらのアラートをどのように扱うかをプロトコールに明記すべきである。もし、デジタルツールによって、早急な医療措置が必要な重大な安全性データが発生することが予測される場合、そのことを記述した計画が必要である。治験責任医師及び／又はサービス提供者がこのような状況をどのように管理するか、どのような行動を誰がとるか、プロトコールに概説する必要がある。関係者、情報の流れ、それぞれの職務を図式化することが推奨される。治験参加者は、このような状況下で何を予期し、どのような行動を取る必要があるかを知らされている必要がある。さらに、関係者の義務や情報の流れを参加者向けに図式化することで、理解を深めることができるかもしれない。

• 治験依頼者は、デジタルツールが必要なアラートを計画通りに送信していることを確認する必要がある。治験責任医師への警告を発生させるツールは、バリデートされるべきである。ツールが意図したとおりに機能しない場合のために、リスク軽減計画を設けるべきである。
• デジタルツール（例えば電子被験者報告アウトカム（ePRO））を介して送信された情報がどのように扱われるかについて、治験参加者に事前に十分な情報が提供されるべきである。治験責任医師は、このようなデータをリアルタイムで確認することはできないこと、また、治験参加者が安全性に何らかの懸念を抱いた場合は、治験責任医師に直接連絡し、そのような問題を報告する必要があることを治験参加者に明確にする必要がある。

　臨床試験の重要な点は、臨床試験参加希望者が自発的にインフォームド・コンセントを行い、参加することである。同意を得るために、参加候補者は十分な情報を必要とする。インフォームド・コンセントは、倫理的・法的な重要性だけでなく、治験責任医師と治験参加者の間の良好なコミュニケーションは、相互の信頼に有益であり、治験のコンプライアンスを促進する可能性がある。したがって、インフォームド・コンセントのプロセスを遠隔で行うこと、デジタル情報のリーフレットを使用すること、インフォームド・コンセントフォームの署名に電子的方法を使用することの妥当性を考慮する場合、いくつかの側面を徹底的に評価する必要がある。これには、臨床試験のデザイン、臨床試験参加者の特徴、臨床試験への参加に関連するリスク、負担、潜在的な利益などが含まれる。

　インフォームド・コンセントを得るための手続き全体、すなわち、被験者の選択、適格性の評価、実際のインフォームド・コンセントのプロセスは、適切な倫理的審査を確保するために、臨床試験の申請書に段階的に記述する必要がある。この手続きの一部として身体検査を行わない根拠は、プロトコールまたは他のプロトコール関連文書に記載されるべきである。また、治験依頼者は、インフォームド・コンセントを得るために選択した方法をプロトコールに記載されたい。

　インフォームド・コンセントの一部または全部を遠隔で行う場合でも、CTRやCTD、ICH E6、GDPR、国内法令に定められた原則を遵守して実施する必要がある。  

　ICH E6では、治験参加候補者全員に治験に関する十分な情報を提供し、質問する機会を与えることを求めている。一般的に、これは治験責任医師と治験参加候補者との物理的な面談であるべきである。しかし、場合によっては、これを遠隔で行うことが正当化されることがある。治験参加者が社会的弱者であればあるほど、IMPの有効性と安全性に関する現在の知識が限られていればいるほど、治験のコンセプトが複雑であればあるほど、また治験特有の介入に伴うリスクが高ければ高いほど、インフォームド・コンセントのために治験参加者と治験責任医師との直接の面談が必要である。治験参加候補者が治験実施医療機関に来院しない場合、治験申請書において以下の点を考慮し、対応する必要がある。

• インフォームド・コンセントを得るためのプロセスの一環として、治験参加候補者と治験責任医師又は治験責任医師が指名する有資格者との間で対面によるコミュニケーションが行われることが不可欠であると考えられる。この話し合いがデジタル／バーチャル会議で行われる場合、当事者同士が音声や映像で確認し、リアルタイムでコミュニケーションをとることができることが推奨される。遠隔対面での接触では、質問をすることができ、治験責任医師が参加者についてまだ知らない場合には身元を確認するよう努力すべきであり、逆に参加者は、以前に接触したことがない場合には治験責任医師の身元を証明するよう求める権利を有するべきである。（遠隔）対面コミュニケーションからの逸脱は、治験申請書において、そのような場合に治験責任医師と治験参加者の身元確認がどのように行われるか、また、治験参加者が情報を理解したとどのように判断されるかについての説明とともに、正当化されなければならない。現在の国内規定については、付録も参照のこと。
• 治験依頼者は、治験参加者又は治験責任医師が希望する場合には、インフォームド・コンセントの面談を現場で行う選択肢を提供することを保証するものとする。ただし、十分に正当化される場合には、遠隔地での選択肢のみを提供することができる。
• 臨床試験の分散化された要素の使用に影響を与える個々の参加者に関連する要因は、インフォームド・コンセントの面談時に治験責任医師が評価するものとする。
• 使用される方法の信頼性と機密性が確保されるべきである。一般的な原則として、インフォームド・コンセントの面談に使用される通信手段は、議論される機密情報を保護するために暗号化されるべきである。

• 治験依頼者と治験責任医師は、臨床試験の計画段階で、IMPの適切な保管条件を満たす方法と、IMPが自宅での投与に適しているかどうかを検討するべきである。選択/除外基準には、必要に応じて温度管理や出入りの制限など、IMPを保管するための治験参加者の自宅の適切さに関する規定を含めるべきである。治験依頼者は、IMPの保管に必要な追加の機器を試験参加者に提供することを検討してもよい。このことは、プロトコール又は他のプロトコール関連文書（例：薬局マニュアル）に記載され、参加者に提供される文書も含まれるべきである。治験責任医師は、IMPの使用と保管について、治験参加者に指示を与えるべきである。この指示は、現実的で実行可能なものであるべきで、試験参加者の追加的負担は、前述のリスク評価の一部であるべきである。

• 治験責任医師及び治験依頼者は、自宅での投与が治験参加者自身で可能か、あるいは訓練され、経験を積んだ有資格の医療従事者が投与に必要かを検討する必要がある。複雑な投与、特別な準備や取り扱いが必要な場合、あるいはIMPの安全性プロファイル（例えば、投与に関連する未知のあるいは潜在的な重篤な有害事象）が要求する場合には、常に医療従事者が関与するべきである。

• 一般的に、IMPが医療従事者によって投与される必要がある場合、治験参加者に直接出荷することは適切でないだろう。IMPを治験参加者に別途直接発送する必要がある場合は、医療従事者の訪問前にIMPの保管方法を明確に指示し、また、医療従事者の訪問前や治験責任医師の決定前にIMPを投与してはならないことを明確に説明する必要がある。

• プロトコールに記載されたとおりに治験参加者がIMPを準備し投与することが予想される場合、これらの点について事前に指示する必要がある。適切な場合には、IMPのラベルやパッケージ・リーフレットに記載されていることに加えて、投与方法の説明と同様にこれらの手順についても説明する必要がある。これらの指示は、個々の臨床試験参加者のニーズに合わせるべきである。簡単かつ迅速にアクセスできる電子的なステップバイステップの説明書（QRコードのスキャンなど）の使用も検討され得る。IMPの安全性プロファイルによっては、治験責任医師はIMPの初回投与後、IMPの適切な取り扱いを確認するために治験参加者に連絡する必要がある。治験依頼者は、IMPの安全な投与、使用及び廃棄に必要な追加の機器を治験参加者に提供することを検討してもよい。この場合、このことは、参加者に提供する文書を含め、プロトコール又は他のプロトコール関連文書（例：薬局マニュアル）に記載されなければならない。

• – 治験責任医師は、IMPが適切にかつIMPの説明書に従って服用されていることを確認するために、定期的に参加者のフォローアップを行うべきである。

• IMPの説明責任及び治験参加者の治療遵守のための手順が整備されていなければならない。これらの業務は、ICH E6によれば、治験責任医師の責任に属する。

• プロトコール及び地域の安全要件に従って、治験参加者の自宅からIMPを返却し、未使用のIMPを廃棄するための手順を定めておくべきである。この手順は、試験実施中のリコール、及び想定される治療期間を超えてIMPが試験参加者の自宅に残ることを避けるための措置もカバーすべきである。

　分散化臨床試験においては、治験参加者の自宅等、治験実施医療機関の外で治験に関連する手続きが行われることがある。これらの手続きは、治験参加者、治験参加者の自宅を訪問する治験責任医師、又は治験のために契約し、その実施を委任された者が行うことができる。自宅で行われるこれらの手続きや検査については、以下のような配慮が必要である（ただし、これらに限定されない）。

• 治験責任医師は、治験参加者の自宅の状況及び敷地が、自宅で治験に関連する手続きを行うのに適しているかどうかを確認する必要がある。自宅訪問を排除しうる個人的／社会的状況があることを考慮する必要がある。
• 選択／除外基準には、在宅での重要な臨床試験関連手続きのための被験者の自宅の適切性に関する規定を含めるべきである。治験参加者は、インフォームド・コンセントの過程で、自宅で行われる予定の治験手続きについて知らされる必要がある。
• 自宅での臨床試験関連手続きの実施は、その手続きが臨床試験参加者またはデータの信頼性に新たなリスクをもたらさず、その作業を行う者がその作業を行うための資格および／または訓練を受けたものである場合にのみ行うものとする。例えば、生物試料を自宅で採取する場合、試料採取者が試料採取の資格を有し、法律で許可されているかどうかを検討すべきである。さらに、全プロセスを通じて、試料の適切な取扱いと保管条件が保証される必要がある。
• 治験参加者が治験に関連する手続きを行う場合、適切な研修が行われ、デジタルデータ収集に関連する手続きを含め、治験参加者の追加負担が適切に考慮されていることが確認され るべきである。
• 治験依頼者及び／又は治験責任医師は、委任された者が在宅で正しく業務を行うことができるよう、適切な指導及び訓練が行われることを確保しなければならない。
• 在宅での治験に関連する業務に起因する損害をカバーするために、CTR又はCTDが予見している保険、補償、保証又は同様の取り決めがなされていること。
• 治験責任医師は、治験参加者と治験責任医師又は治験分担医師の直接の面会回数が不足又は減少していることを考慮し、治験参加者の遵守状況を監視するものとする。
• 治験参加者は、必要な場合／希望する場合には、直接治験責任医師を訪問する機会を与えられるべきであり、治験に関連する業務／データ収集のためにさらなる支援が必要な場合には、直接連絡を取ることができるようにしなければならない。
• 治験参加者又は委任を受けた者が自宅訪問中に気付いた有害事象の報告及び管理のための手順が定められているべきである（受領した安全性データの監視を維持するための考慮事項については第2章も参照のこと）。
• 治験依頼者は、治験参加者が自分専用の機器（携帯電話、タブレットなど）を使って治験データを収集することができない、またはその気がない場合、代替手段を提供するべきである。